Бронхиальная астма и генетика

Болезни органов дыхания

В рамках генетического тестирования болезней органов дыхания мы предлагаем анализ генетической предрасположенности к бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких.
Бронхиальная астма – хроническое воспалительное заболевание бронхов аллергической природы. Эта болезнь приводит к повышению чувствительности дыхательных путей к аллергенам и различным вредным веществам (бытовая химия, табачный дым и другие), контакт с которыми провоцирует приступы удушья.

Изменения в бронхах при бронхиальной астме можно поделить на обратимые и необратимые. К обратимым изменениям относят:

— отек бронхов, ведущий к сужению просвета в них,
— гиперсекрецию – повышенное выделение вязкого секрета, еще больше сужающего просвет бронхов,
— гиперреактивность – очень высокая чувствительность к раздражителям окружающей среды.

Эти изменения приводят к острым приступам удушья, отдышки, кашля. Однако обратимые изменения можно практически полностью вылечить при своевременно начатом адекватном лечении. При отсутствии правильного лечения органы дыхания претерпевают необратимые изменения, такие как:

— эмфизема легких
— утолщение стенки бронхов
— склероз легочной ткани.
Бронхиальная астма чаще проявляется в детском возрасте. По различным данным в нашей стране этим заболеванием страдают 5-10% детей. Однако при правильном лечении дети достаточно часто полностью излечиваются от бронхиальной астмы, «перерастая» заболевание к подростковому возрасту.

Бронхиальную астму относят к мультифакториальным заболеваниям, причиной которых могут быть внутренние и внешние факторы. К внутренним факторам относят наследственную предрасположенность и нарушение иммунного ответа. Причем риск бронхиальной астмы выше не только у тех, чьи родители болели астмой, но и у тех, чьи родители страдали различными аллергиями. К внешним факторам этого заболевания относят разнообразные аллергены: домашняя пыль, пыльца, бытовая химия, пищевые аллергены. А так же табачный дым, профессиональные вредности, сопутствующие вирусные и бактериальные инфекции, высокая влажность воздуха, колебания температуры, физическая нагрузка, аспирин, при повышенной к нему чувствительности.

Для анализа наследственной предрасположенности к бронхиальной астме мы исследуем следующие гены:
— гены, участвующие в выведении вредных веществ из организма — GSTM1, GSTT1, GSTP1, NAT2;
— ген, кодирующий основной компонент бронхиальной жидкости – CC16;
— гены, участвующие в воспалительных процессах – IL4, IL4R, TNFA;
— ген, продукт которого, участвует во многих физиологических процессах организма, таких как расширение сосудов, проведение нервных импульсов, реакции иммунной системы – NOS3.

Анализ на генетическую предрасположенность к бронхиальной астме входит в исследование для составления генетического паспорта. Так же можно провести такой анализ отдельно. Особенно мы рекомендуем провести исследование на предрасположенность к бронхиальной астме детям, чьи родственники болеют астмой или аллергическими заболеваниями, а так же людям подверженным воздействию вредных веществ (газы и пары серы, аммиака, кислот и щелочей, минеральная и биологическая пыль), часто страдающими острыми респираторными заболеваниями, курильщикам.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – болезнь легких, приводящая к устойчивому нарушению движения воздушного потока из легких. (Слово обструктивная происходит от латинского «obstructio» — помеха, преграда.) Обструкция дыхательных путей — нарушение проходимости дыхательных путей. В случае ХОБЛ обструкция дыхательных путей обычно является следствием необычного воспалительного процесса в ответ на воздействие патогенных газов или частиц. Основными симптомами ХОБЛ являются отдышка, патологическая отдышка (смесь слюны и мокроты в дыхательных путях), кашель. По данным ВОЗ в 2005 году от ХОБЛ умерло более трех миллионов человек, что составило 5% всех случаев смерти во всем мире за этот год. Причем по прогнозам общая смертность от ХОБЛ в ближайшие 10 лет возрастет на 30%.

Основной причиной ХОБЛ является пассивное и активное курение, кроме этого к внешним факторам риска ХОБЛ можно отнести:
— загрязненный воздух внутри помещений
— плохую экологическую обстановку
— профессиональные вредности
— частые инфекции нижних дыхательных путей в детстве

Иммунитет.инфо

Наследственная предрасположенность является обязательным условием для развития атопической бронхиальной астмы. Риск возникновения атопической бронхиальной астмы у ребенка от родителей, которые имеют признаки атопии, примерно в три раза выше, чем у ребенка, родители которого их не имеют.

Основные гены наследственной предрасположенности к бронхиальной астме содержатся в 5 и 11 хромосомах.

Считается, что генетическая основа наследственной предрасположенности к бронхиальной астме представлена набором генетически независимых компонентов болезни: предрасположенности к выработке специфических иммуноглобулин E-антител, развитию атопии и бронхиальной гиперреактивности. Наличие каждого из этих факторов повышает вероятность заболевания бронхиальной астмы, а их совокупность приводит к высокому риску развития заболевания при минимальном влиянии факторов окружающей среды.

Важная роль в реализации предрасположенности к бронхиальной астме отводится факторам риска со стороны окружающей среды.

Примерно 30% популяции имеют скрытую сенсибилизацию по результатам кожных проб.

Но только у половины этих людей есть клинические симптомы аллергопатологии, при этом только четвертая часть из них (5%всей популяции) имеет симптомы бронхиальной астмы. Т.е. несмотря на сенсибилизацию к бытовым аллергенам (что является важнейшим фактором риска развития бронхиальной астмы), только малая часть этих людей заболевает бронхиальной астмой.

Все факторы окружающей среды, которые провоцируют развитие бронхиальной астмы делят на:

· Индукторы (ингаляционные аллергены, пищевые аллергены, химические вещества, дерматофиты, грибы: Aspergillus, Alternaria) — это низкомолекулярные чужеродные белки или химические частицы, способные у человека с генетической предрасположенностью вызвать иммунный ответ путем активации Т-хелперов 2-го типа и продукции иммуноглобулинов E, G4. Повторный контакт с индукторами ведет к увеличению количества эозинофилов в стенке дыхательных путей и развитию воспаления.

· Усилители (озон, эндотоксин, риновирусы) — это агенты, которые находятся в окружающей среде и обладают способностью вызывать или усиливать аллергическое воспаление дыхательных путей. Их отличие от индукторов заключается в том, что они не могут вызывать иммунную реакцию с преобладанием функции Т-хелперов 2-го типа и продукцией иммуноглобулина E.

· Триггеры (холодный воздух, пассивное курение, физические упражнения, гистамин, метахолин, резкие запахи) — агенты, которые могут усиливать гиперреактивность бронхов на короткий период времени без увеличения развития воспалительной реакции в стенке дыхательных путей в последующем.

Усилители и триггеры сами по себе неспособны привести к развитию бронхиальной астмы. Но их роль в качестве факторов риска развития бронхиальной астмы у лиц с наследственной предрасположенностью значительна.

Генетика бронхиальной астмы: полиморфизм гена ADRB2

Автор: Пономарва Мария Сергеевна, Фурман Евгений Григорьевич

Бесплатный доступ

В статье представлен аналитический обзор литературы зарубежных и отечественных авторов по проблеме генетического исследования детей больных бронхиальной астмой и их родителей. Проанализирована роль β2-адренергического рецептора при бронхиальной астме. Рассмотрены проблемы, связанные с нарушением его функционирования, и причины этих нарушений. Представлены результаты изучения гена β2-адренергического рецептора и его полиморфизмы.

Бронхиальная астма , генетика астмы , полиморфизм гена β2-адренорецептора

Бронхиальная астма и генетика

На протяжении последних лет генетика бронхиальной астмы (БА) стала

центром активных международных исследований и является активно

развивающейся областью медицины. Однако темп накопления сведений о

конкретных генах, участвующих в возникновении и развитии атопии

существенно уступает известным знаниям о молекулярных механизмах астмы.

Будет ли возможно в будущем предсказать развитие БА, базируясь на

генетическом тестировании? Прогностическая величина тестирования

единственного гена при полигенном наследовании болезни очень ограничена

как для диагностики, так и в профилактических целях. В будущем прогноз

астмы, возможно, будет основываться на оценке комплекса генов,

персональных факторов и факторов риска окружающей среды, вместе

содействующих развитию, персистенции, прогрессированию или ремиссии БА.

Наряду с этим — изучение генома самого человека становится важной областью

генетических исследований, поскольку адекватная оценка риска

индивидуальной предрасположенности к бронхиальной астме может быть

получена только при наличии достаточно полной информации о

патогенетических механизмах заболевания и, прежде всего, о генах, которые их

Еще отечественным генетиком A.C. Серебровским (1939) было высказано

положение, обозначенное им как противоречие «единства бесконечного числа

признаков и конечного числа генов», нашедшее, спустя более полувека,

развитие в геномных исследованиях человека и обсуждение проектов «Феном

человека» [Freimer, Sabatti, 2003] и «Феном мыши» [Paigen, Eppig, 2000].

«Важное различие между геномом и феномом состоит в том, что в то время как

геном ограничен (приблизительно 3 млрд. пар оснований у человека), феном —

нет (его предел зависит от того, как далеко мы хотим двигаться)» — эта мысль,

сформулированная К. Paigen и J.T. Eppig (2000) тождественна положению A.C.

Серебровского (1939). Подмеченное сходство взглядов классика генетики XX

века и современных исследователей генома человека на гено-фенотипические

взаимоотношения является обоснованием перспективности высказываемых

ранее гипотез о том, что клинически БА может контролироваться различными

генами подверженности [Becker et al., 1998], а значит различные аллельные

варианты формируют различные фенотипы БА.

В последние годы генетические исследования при астме стали активной

областью изучения и ведутся по нескольким направлениям: выявление

вариантов генов, которые могут предсказать ответ на терапию, выявление

вариантов генов, которые связаны с развитием болезни и играют решающую

роль в патофизиологии заболевания. На сегодняшний день верифицировано

более 50 генов, которые важны в развитии БА. Все это делает понятным

клинический полиморфизм заболевания и определяет важность проведения

дальнейших исследований в этом направлении. Определение указанных

взаимодействий является ключом к созданию эффективных профилактических

стратегий. Важное место в организации профилактических программ всех

уровней имеет определение групп риска, которые выявляются с учетом

прогностических маркеров заболевания.

Несмотря на такой прорыв в изучении БА, практическое здравоохранение

продолжает испытывать большие трудности в осуществлении ранней

диагностики бронхиальной астмы и отбора для первичной профилактики групп

лиц, реально угрожаемых по развитию этого заболевания. Неадекватная

лекарственная терапия, назначаемая в рамках альтернативных диагнозов в

течение многих лет, является причиной развития синдрома лекарственного

отягощения бронхиальной астмы, что ведет к развитию лекарственных

осложнений и прогрессированию основного заболевания, в патогенезе которого

лежит аллергическое воспаление с последующим ремоделированием

дыхательных путей. Поэтому, на современном этапе практического

здравоохранения тяжелые формы БА остаются по-прежнему актуальной

Учитывая устойчивую тенденцию к увеличению числа больных, которые

нуждаются в оказании неотложной помощи, большой интерес представляет

изучение причинных факторов, способных приводить к развитию тяжелых

форм БА, предрасполагающих к неконтролируемому течению заболевания.

Диагностически важна информативность биологических маркеров

наследственного предрасположения — физиологических признаков, частота

встречаемости которых у больных выше, чем в общей популяции.

Концептуальную основу предиктивной медицины составляют представления о

генетическом полиморфизме, который способствует появлению белковых

продуктов с несколько измененными физико-химическими свойствами и,

соответственно, параметрами функциональной активности клеток и может

реализоваться в атопический фенотип.

В поисках генов-кандидатов БА наш интерес сосредоточился на девятой

хромосоме, в которой содержатся гены, контролирующие нормальное

функционирование врожденного иммунитета. Исследования показывают, что

эта область генов отвечает за защитную функцию организма от патогенов

внешней и внутренней среды. Кроме того, адекватная реакция врожденного

иммунитета отождествляется с нормальной активностью адаптивного

иммунитета. Точечные замены в четвертом экзоне девятой хромосомы

(однонуклеотидный полиморфизм, ОНП), могут нарушить структуру Toll-

подобного рецептора 4, тем самым провоцируя дисфункцию врожденной

иммунной системы при взаимодействии с липополисахаридом, что возможно и

лежит в основе дисбаланса Т1/Т2 хелперов в раннем детском возрасте.

Поскольку различия в генах, контролирующих защитные реакции организма,

могут определять различный характер течения воспалительного ответа и

специфических иммунологических реакций при внедрении чужеродных

агентов, изучение распространенности однонуклеотидных замен у детей с

бронхиальной астмой особенно актуально.

Цель исследования: изучить гено-фенотипические особенности

бронхиальной астмы у детей с полиморфизмом гена Toll-подобного рецептора

4 (TLR4) с последующим обоснованием лечебной тактики.

Объекты и методы исследования. Нами обследована группа детей с

бронхиальной астмой в возрасте 6-10 лет. Группу контроля составили 95

практически здоровых лиц с базы генетических образцов НИИ Генетических и

иммунных основ развития патологии и фармакогенетики ВГУЗУ «УМСА».

Полиморфизм TLR4 (Asp299Gly) определяли методом полимеразной цепной

реакции с использованием олигонуклеотидных праймеров.

Результаты исследования. Анализируя результаты молекулярно-

генетического исследования распространенности полиморфизма Asp299Gly

гена Toll-подобного рецептора 4 в группе больных детей и сравнивая с

соответствующими данными детей без аллергических заболеваний, выявлено,

что у 96,85% здоровых обследуемых определялся нормальный генотип TLR4

(АА) и два мутантных — частота гетерозигот (AG) составила 2,1%, гомозигот

(GG) — 1,05%. У детей с атопической БА частота мутантного гетерозиготного и

гомозиготного генотипов в 5,39 и 1,79 раза соответственно превышала

показатели контроля (AG — 11,32%, GG — 1,88%, р=0,0385). Кроме того,

мутантная аллель 299Gly у пациентов с астмой выявлялась в 5 раз чаще, чем в

В роботах Фагерасса показано, что в результате однонуклеотидного

полиморфизма происходит замена аспарагиновой аминокислоты на

глициновую Asp299Gly в позиции 1187 (rs4986790). Эта мисенс-мутация в

четвертом экзоне гена TLR4 (хромосома 9q32-33) меняет внеклеточную

область Toll-подобного рецептора 4, приводя к потере отрицательного заряда в

позиции 299, нарушая тем самым, процесс распознавания бактериального ЛПС

и угнетая транслокацию ядерного фактора каппа-в (NFKP) в ядро, что

сопровождается дисбалансом синтеза цитокинов.

Согласно полученных результатов в распространенности

однонуклеотидного полиморфизма, с целью дифференциации особенностей

манифестации и течения атопического процесса, нами сформированы две

подгруппы больных: с диагностированным полиморфизмом Asp299Gly

(генотипы AG, GG) и с нормальным распределением аллелей генотипом АА

гена Toll-подобного рецептора 4.

В группах обследованных детей атопическая бронхиальная астма

характеризовалась существенной вариабельностью по срокам манифестации.

Как выявилось, генотипы Asp/Gly и Gly/Gly у больных первой подгруппы

ассоциировались с ранней манифестациею клинических явлений до 3-летнего

возраста. Согласно полученных данных, у пациентов с полиморфизмом

средний возраст появления первых симптомов БА составил 1,8±0,47 лет, а у

больных с нормальным генотипом — 5,16±0,32 лет. В работах Holloway JW.,

2010г. и Lundberg A., 2008г. показано, что раннее начало БА связано с более

значимыми легочными нарушениями и персистенцией симптомов у взрослых.

Поэтому установление генотипа Toll-подобного рецептора 4, может

способствовать своевременной постановке диагноза БА и обоснованному

назначению базисной противовоспалительной терапии, так как диагностика

бронхообструктивного синдрома у детей раннего возраста осложняется

«масками» БА, требует много времени для дифференциации и откладывает

назначение базисной терапии на длительный период.

Исследуя особенности течения респираторных проявлений аллергии,

нами подчеркнуто превалирование количества эпизодов бронхообструкции у

пациентов с мутацией, что в 3 раза выше соответствующих данных детей с

нормальным генотипом. Поэтому, риск формирования тяжелых форм БА

достоверно выше у пациентов с полиморфизмом гена TLR4. Нормальный

аллель 299А значительно уменьшает вероятность персистинции тяжелых

вариантов болезни, в то время как носительство аллеля 299G увеличивает

возможность ранней манифестации бронхиальной астмы, а также способствует

прогрессированию и неконтролируемому течению патологии.

Важно отметить, что в период реализации БА ни один из пациентов

первой подгруппы не получал соответствующей ступенчатой терапии

ингаляционными глюкокортикостероидами, а лечебная тактика была

сконцентрирована вокруг симптоматического лечения. Генотипы Asp/Gly и

Gly/Gly у больных первой подгруппы ассоциировались с развитием более

тяжелых и неконтролируемых форм астмы, в то время как у больных с

нормальным распределением аллелей TLR4 наблюдалась реализация БА

Показатели функции внешнего дыхания (ОФВ1) были нарушенными у

большинства носителей генотипа GG гена TLR4 и составили в среднем

71,43±5,8% (р=0,001), что значительно ниже соответствующих данных у детей

с нормальным распределением аллелей (84,9±8,7%). Такие же результаты

получены британскими учеными, которые подтвердили влияние изучаемого

полиморфизма на усиление гиперреактивности бронхиального дерева.

Оценивая становление симптомов астмы у больных с полиморфизмом,

мы выявили клинические особенности, подтверждающие патогенетический

вклад мутантной аллели 299Gly в формирование атопического «марша» у

детей. На сегодняшний день не секрет, что нарушение барьера

пищеварительного тракта, представленного анатомическим, физиологическим

и иммунным компонентами, может способствовать манифестации

аллергического диатеза и атопического дерматита. Среди обследованных с БА,

дисбактериоз кишечника чаще выявлялся у детей с полиморфизмом

врожденных компонентов иммунной системы, который находится, согласно

литературных данных, в прямой корреляционной связи с мутантным генотипом

Asp299Gly гена TLR4. Учитывая важнейшую роль Toll-подобного рецептора 4

в формировании оральной толерантности и торможении аллергических реакций

у новорожденных детей, его дисфункция способствует нарушению продукции

дендритными клетками цитокинов, которые контролируют баланс соотношение

Сопутствующие аллергические заболевания наблюдались у большинства

обследуемых. Манифестация атопического дерматита (АД) у больных первой

подгруппы наблюдалась в возрасте до 1 года, в то время как для других

пациентов характерной была более поздняя клиника кожного синдрома. Среди

больных с нормальным генотипом преобладали дети с легким течением АД, а

тяжелые формы кожных проявлений атопии отмечены у пациентов с

диагностированной мутацией. Персистирующий аллергический ринит более

чем в 3 раза чаще реализовался у детей первой подгруппы, чем у больных с

заболевания дало возможность установить более раннее формирование

респираторных форм аллергии у детей с полиморфизмом Asp299Gly гена Toll-

подобного рецептора 4: эпизоды обструктивного бронхита (р<0,001) и

стенозирующего ларинготрахеита на первому году жизни более чем в 3 и 4 раза

соответственно превосходили данные показатели пациентов с нормальным

Таким образом, генетически детерминированный полиморфизм

Asp299Gly Toll-подобного рецептора 4 является маркером системности

атопического процесса, определяющего высокий риск ранней манифестации

патологии и тяжелое течение атопической бронхиальной астмы, что отвечает

задачам первичной профилактики, направленной на предотвращение

иммунологической сенсибилизации, а также вторичной, сориентированной на

предупреждении развития системности процесса у больных с атопическим

дерматитом и/или аллергическим риноконъюнктивитом.

Рекомендации, постулированные повторными редакциями GINA,

составляют основу базисной терапии БА. Развитие исследований,

направленных на расширение профилактических и терапевтических

возможностей по профилактике и лечению больных БА, должно быть

сконцентрировано на доклинической диагностике и предохранении лиц

повышенного риска от реализации имеющихся биологических дефектов. В

случаях возникновения характерной симптоматики заболевания — эффективное

лечение, базовой основой которого являются рекомендации GINA,

дополненные персонализированной терапией с учетом клинико-

В настоящее время доказано, что наиболее эффективными препаратами

для контроля бронхиальной астмы являются ингаляционные

глюкокортикостероиды (ИГКС), которые в рекомендуемых низких дозах

хорошо переносятся и считаются безопасными препаратами. Одна из причин

распространенной фобии при назначении гормональных препаратов

обусловлена неконтролируемым назначением препаратов системного действия,

показания к назначению которых весьма ограничено. Ингаляционные

кортикостероиды имеют существенные преимущества перед системными и,

согласно рекомендациям GINA, показаны всем больным с персистирующим

При лечении астмы в настоящее время применяют «ступенчатый» подход,

при котором интенсивность терапии увеличивается по мере увеличения степени

тяжести астмы. Цель этой лечебной тактики состоит в достижении контроля

над заболеванием с применением наименьшего количества препаратов. Объем

терапии и частота приема лекарств увеличиваются (ступень вверх), если

течение астмы ухудшается и уменьшаются (ступень вниз), если ее течение

При отсутствии адекватной терапии длительное аллергическое

воспаление в дыхательных путях способствует ремоделированию с развитием

необратимых изменений в бронхо-легочной системе. Достижение

долгосрочного контроля является основной целью лечения БА, что в полной

мере зависит от интеграции умений и знаний врача, самого пациента, лечебного

препарата и способа его доставки в дыхательные пути.

У большинства пациентов с легкой БА при использовании низких доз

ИГКС (например, 100-200 мкг будесонида в сутки) наблюдается выраженное и

быстрое уменьшение симптомов, улучшение показателей функции легких и

достижение контроля над заболеванием [Pauwels RA, Pedersen S, 2003].

Некоторым больным для оптимального контроля над БА, вызванной

физической нагрузкой, требуется применение более высоких доз (400 мкг в

сутки). И лишь небольшая часть пациентов при неадекватном контроле

заболевания нуждается в назначении высоких доз ИГКС, которые могут быть

увеличены до эквивалентной 800 мкг беклометазона дипропионата. [Adams NP,

2005; Powell H, 2004]. При тяжелом течение астмы необходимо длительно

применять топическую противовоспалительную терапию, а при достижении

эффекта дозу необходимо снизить.

Какой ингаляционный глюкокортикостероид избрать, чтобы достичь

успеха? Этот вопрос всегда стоит перед врачом, так как в разнообразии

названий не просто определиться, а определившись, не просто убедить

больного в правильности и экономичности назначения.

Уникальность беклометазона дипропионата состоит в том, что, являясь

«пролекарством» со слабой активностью к глюкокортикостероидным

рецепторам, он, попадая в легкие, превращается в активный метаболит —

беклометазона-17-монопропионат, который и оказывает мощное

противовоспалительное действие. При последующем всасывании из легких

препарат метаболизируется в беклометазона-15-монопропионат со слабой

активностью. Это объясняет низкую вероятность системных побочных

эффектов при высокой местной активности препарата.

Более чем 30-летний успешный клинический опыт применения

беклометазона показал, что по всем показателям это лекарственное средство

является одним из наиболее эффективных при проведении плановой терапии

БА. Именно поэтому беклометазона дипропионат стал общепризнанным

«золотым стандартом» среди ингаляционных глюкокортикостероидов.

Следует отметить, что контроль БА обусловлен не только

эффективностью действующего вещества, его фармакологическими

особенностями. Эффективность доставки действующего вещества к месту

непосредственного действия, то есть к бронхам, влияет на конечный результат

не меньше, чем само лекарство. Неправильна ингаляция, как правило,

сопровождается нарушением доставки действующего вещества в дыхательные

пути пациента и высокой депозицией его в ротоглотке с развитием локальных

осложнений. Неправильная техника ингаляции — проблема, приводящая к

плохой доставке лекарства в дыхательные пути, снижающая контроль над

болезнью и увеличивающая частоту пользования ингалятором. А для

маленьких пациентов с тяжелой степенью бронхиальной обструкции,

выраженными нарушениями бронхиальной проходимости, слабостью

дыхательной мускулатуры, дискоординацией движений чрезвычайно важна

эффективная доставка лекарственного вещества в легкие.

Этот недостаток можно устранить благодаря использованию ингаляторов,

которые приводятся в действие непосредственно вдохом пациента и не требуют

синхронизации вдоха с нажатием на баллончик с действующим веществом. Не

менее актуальным является и то, что дозированный ингалятор, активируемый

вдохом, срабатывает даже при самых низких показателях мощности вдоха —

10-25 л/мин, что позволяет использовать его всем пациентам, даже с болезнью

в стадии обострения, в том числе детям, имеющим низкий, а иногда

подпороговый, уровень мощности вдоха.

Гидрофторалкановый (бесфреоновый) раствор беклометазона

дипропионата формирует очень мелкие частицы аэрозоля (до 1,1 мкм), которые

глубоко проникают в нижние отделы дыхательных путей, обеспечивая там его

высокую депозицию и уменьшение накопления лекарственного вещества в

В 1979 г. Бенгт Самуэльсон с коллегами раскрыл новую группу

метаболитов арахидоновой кислоты, образующихся липоксигеназным путем из

лейкоцитов. Эти компоненты стали именовать лейкотриенами (ЛТ). Они не

накапливаются в клетках, но после клеточной активации образуются из

арахидоновой кислоты, которая выделяется из мембран фосфолипидов под

воздействием фосфолипазы А2. Оказалось, что цистениловые лейкотриены

обладают наиболее сильным констрикторным действием на гладкую

мускулатуру дыхательных путей in vitro, в 10 тысяч раз более сильную, чем

гистамин [S.-E. Dahlen., 1993], и вызывают другие эффекты, характерные для

бронхиальной астмы, такие как тканевой отек, секреция слизи, стимуляция

клеточной инфильтрации ткани легкого, что позволило отнести цистениловые

лейкотриены к медиаторам астматической обструкции дыхательных путей. В

результате этих наблюдений был открыт потенциально новый класс

противоастматических препаратов — антилейкотриенов, которые разделяются

на антагонисты лейкотриенов и ингибиторы синтеза лейкотриенов.

Как известно, около 70% детей с бронхиальной астмой составляют

пациенты с легкими и среднетяжелыми формами болезни. Именно с ними

ежедневно сталкивается в своей повседневной работе детский врач-аллерголог.

Для предупреждения развития тяжелой бронхиальной астмы и инвалидизации

детей необходима разработка адекватных схем лечения именно этих форм

болезни. Особенностью течения бронхиальной астмы у детей является также

то, что нередко у них имеются другие сопутствующие аллергические

проявления, например аллергические ринит, коньюнктивит, кожные и

гастроинтестинальные аллергические проявления. Это предопределяет

необходимость системного воздействия на различные звенья патогенеза

Согласно программе PRACTALL (2008) пациентам с легким течением БА

можно назначать антагонисты лейкотриеновых рецепторов в качестве

монотерапии (уровень доказательности А); накоплены данные относительно

применения этой группы препаратов в качестве комбинированной терапии с

ИГКС у пациентов с персистирующим течением заболевания (уровень

доказательности А). Антилейкотриены характеризуются хорошей

переносимостью, высокой эффективностью, привлекательной для детей

формой и хорошими вкусовыми качествами, простотой и удобством

К сожалению, почти у 1/3 больных не удаётся достичь желаемой степени

контроля над заболеванием с помощью базисной противовоспалительной

терапии высокими дозами комбинированных препаратов (ингаляционных

глюкокортикостероидов в сочетании с длительно действующими в2-

агонистами). В то же время, ключевая роль в патогенезе БА отводится

иммуноглобулину Е (IgE), ответственному за инициацию аллергической

реакции и завершающейся выбросом целого ряда медиаторов,

обусловливающих клинические проявления болезни. При этом в ответ на

антигенную стимуляцию B-лимфоциты продуцируют и выбрасывают в

кровоток IgE-антитела, которые способны связываться с высокоаффинными

рецепторами (БсеМ) на поверхности тучных клеток в тканях и на поверхности

базофилов. При повторном контакте с причинным аллергеном его связывание с

молекулами IgE индуцирует выброс медиаторов воспаления, что приводит к

обострению БА. Поэтому воздействие на этот механизм аллергии является

привлекательной мишенью в плане терапевтических воздействий.

С этой целью был разработан оригинальный препарат анти-^Е-антител —

омализумаб, представляющий собой сложный продукт генной инженерии,

полученный путем синтеза гуманизированных моноклональных антител в

культуре клеток млекопитающих. Антитела состоят на 95% из белка,

идентичного человеческому IgG, и на 5% из части, имеющей сродство

(аффинность) к уникальному Ce3 фрагменту IgE человека.

Препарат связывается с определённым участком молекулы IgE, с тем же

локусом, который обычно взаимодействует с IgE-рецептором. При этом

формируются небольшие по размеру, биологически инертные, не связывающие

комплемент комплексы, что препятствует дальнейшему прикреплению IgE к

рецептору на эффекторных клетках. Будучи направленным на IgE, омализумаб

прерывает сразу несколько ключевых звеньев воспалительного каскада. Он

связывает свободно циркулирующие молекулы IgE, значительно снижает

экспрессию высокоаффинных рецепторов (FcеRI-рецепторов) на поверхности

тучных клеток и базофилов, что сопровождается уменьшением активации

тучных клеток и сенсибилизации, а также сокращением притока эозинофилов и

их активации. Следствием этих событий является значительное снижение

выброса медиаторов и уменьшение воспаления. В итоге снижается

выраженность симптомов обострения бронхиальной астмы.

Применение анти_^Е (омализумаб) ограничивается пациентами с

повышенным уровнем IgE в сыворотке. Индивидуальные дозы зависят от

исходного уровня иммуноглобулина Е в сыворотке крови и массы тела

пациента. Режим применения препарата удобен как для врача, так и для

пациента: анти-^Е-антитела вводятся подкожно один раз в 2 или 4 недели.

Достоверно спрогнозировать на основании исходных значений оценочных

параметров, какие пациенты получат максимальную пользу от лечения

Ксоларом, достаточно трудно. Поэтому через 12-16 недель после начала

лечения врач проводит общую оценку его эффективности по степени

улучшения контроля над астмой для принятия решения о продолжении

Резюмируя данные GINA-2006 омализумаб является единственным

препаратом для адъювантной терапии неконтролируемой астмы на 5-й ступени

лечения, имеющим уровень доказательности А. По результатам

многочисленных рандомизированных плацебо контролируемых клинических

исследований препарат может назначаться в дополнение к терапии средними

или высокими дозами ингаляционных кортикостероидов (ИКС) и в2-агонистов

длительного действия, а также другими препаратами для контроля БА.

Учитывая широкие терапевтические возможности и доказанную высокую

эффективность у наиболее тяжёлого контингента больных с трудно

контролируемым течением заболевания, следует полагать, что терапия

омализумабом, очевидно, найдёт своё достойное место в арсенале современных

Хотя медикаментозное лечение БА является высокоэффективным

методом контроля симптомов и улучшения качества жизни, необходимо при

любой возможности принимать меры для предотвращения развития симптомов

БА или обострений БА путем уменьшения или устранения воздействия

факторов риска. В настоящее время существует лишь небольшое количество

мероприятий, которые можно рекомендовать для профилактики БА, так как в

развитии этого заболевания участвуют сложные и до конца не выясненные

механизмы. Интенсивные исследования в этом направлении продолжаются;

однако до разработки эффективных мер профилактики БА основные усилия

должны быть направлены на предотвращение симптомов и приступов БА.

Концептуальную основу профилактической медицины составляют

представления о генетическом полиморфизме, который способствует

появлению белковых продуктов с несколько измененными физико-

химическими свойствами и, соответственно, параметрами функциональной

активности клеток и может реализоваться в атопический фенотип. В

перспективе первичная профилактика будет единственным неоспоримым

направлением в сохранении и поддержании здоровья нации.

Для эффективного предупреждения аллергии все стадии профилактики

должны быть объединены как в действиях врача, так и в сознании каждого

члена семьи, с которым работает специалист. Мероприятия по профилактике

БА могут быть направлены на предупреждение аллергической сенсибилизации

(т. е. развития атопии, которая, вероятно, играет наиболее важную роль в

развитии БА в пренатальном и перинатальном периодах) или на профилактику

развития БА у сенсибилизированных пациентов.

В современном понимании применительно к БА, первичная

профилактика подразумевает предупреждение иммунологической

сенсибилизации (то есть — появления специфических IgE). Поскольку

атопические заболевания начинаются, как правило, именно с атопического

дерматита, а он у грудных детей обычно связан с пищевой аллергией,

первичная и вторичная его профилактика во многом определяется

мероприятиями по предупреждению пищевой сенсибилизации. Вскармливание

только грудным молоком в первые месяцы жизни сопровождается более низкой

заболеваемостью БА у детей [Friedman NJ, Zeiger RS., 2005; Gdalevich M,

Mimouni D, Mimouni M. 2001]. Кроме того, вскармливание детей материнским

молоком снижает частоту бронхиолитов и инфекционной астмы (возможно,

вызванной респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией) в грудном

возрасте вследствие передачи ребенку материнских противовирусных антител.

Установлен повышенный риск развития атопического дерматита у

недоношенных детей, что, по мнению авторов исследования, связано с пищевой

сенсибилизацией и объясняется повышенной абсорбцией пищевых антигенов

из желудочно-кишечного тракта. Риск возрастает при наличии наследственной

предрасположенности к атопии. В отношении таких детей было установлено,

что грудное вскармливание в сравнении с кормлением смесями на основе

коровьего молока, оказывает отчетливый профилактический эффект в

отношении атопического марша.

В настоящее время нет убедительных доказательств того, что

специальная диета матери во время беременности оказывает профилактический

эффект в предупреждении развития аллергических заболеваний у ребенка. Это

означает, что не рекомендуется ограничивать беременных в питании вне

зависимости от того, имеется ли риск атопического заболевания у ребенка или

нет, а продолжить дальнейшие изучения иммунного ответа плода на пищевые и

другие антигены, так как данные о значении внутриутробной сенсибилизации в

индуцировании аллергии достаточно противоречивы [Jones CA, Holloway JA,

Warner JO. 2000; Arshad SH. 2005].

Единственным доказанным и признанным вмешательством, способным

предупредить развитие БА, является отказ матери от курения во время

беременности и после рождения ребенка. Воздействие табачного дыма в

пренатальном и постнатальном периодах сопровождается вредными

эффектами, в частности замедленным развитием легких и повышенным риском

развития у детей заболеваний, сопровождающихся свистящими хрипами

[Dezateux C, Stocks J, Dundas I, Fletcher ME., 1999.]. Курение матери во время

беременности и после рождения ребенка влечет за собой нежелательные

последствия (уровень доказательности B).

Таким образом, генетически детерминированная атопия ассоциирована с

высоким риском развития БА. Процесс сенсибилизации развивается

эволюционно, начинаясь с внутриутробного этапа, когда закладывается

потенциальный риск атопии, а после рождения происходит прогрессирующее

расширение ее «плацдарма» в виде манифестации «аллергического марша» уже

в раннем детском возрасте. Изучив гено-фенотипические особенности

бронхиальной астмы у детей с полиморфизмом гена Toll-подобного рецептора

4 (TLR4) определен высокий риск развития неконтролируемого течения

заболевания. Поэтому, индивидуальный подход к пациенту, основанный на

научной интерпретации результатов генетического исследования их

сопоставления с данными клинических, лабораторных и инструментальных

методов, позволяет осуществить раннюю диагностику генетически

детерминированных заболеваний и предложить максимально эффективную

схему профилактических и лечебных мероприятий для предупреждения

JMedic.ru

Бронхиальная астма – мультифакторальная болезнь. Это означает, что предрасположенность к ней передается по наследству, сам же недуг развивается в силу воздействия на человека целого ряда внешних факторов. Означает ли это, что у ребенка, родители которого страдают аллергическими заболеваниями, тоже будет аллергия?

Передается ли астма по наследству?

Многие ошибочно считают, что бронхиальная астма – наследственная болезнь. На самом деле это не совсем так. Обусловленное генными мутациями заболевание в большинстве начинается у людей независимо от того, какие факторы окружающей среды на них воздействуют. Для того же, чтобы развилась бронхиальная астма, полигенное мультифакториальное заболевание, необходимо совпадение двух условий:

  • наследственная предрасположенность к недугу;
  • влияние патогенных внешних факторов.

Для определения риска развития бронхиальной астмы у детей ученые проводят генетические и статистические исследования.

Так, статистика говорит следующее:

  1. У ребенка, родители которого не являются астматиками или аллергиками, риск развития бронхиальной астмы – около 10%.
  2. Если один из родителей страдает той или иной атопией, риск увеличивается до 20%, если оба родителя – до 35%.
  3. Если оба родителя – аллергики, а у одного из них астма, с вероятностью 42 % ребенок унаследует предрасположенность к этому заболеванию.
  4. У супругов-астматиков в 75% случаев рождается ребенок, у которого астма развивается в возрасте до 7 лет.

Генетикам удалось выяснить, что за развитие атопии (атопической бронхиальной астмы) отвечают более чем 50 генов, находящихся в 5-ой и 11-ой хромосомах. Они отвечают за независимые компоненты болезни, а именно выработку специфических Е-антител, возникновения атопии, бронхиальную гиперреактивность.

Этим объясняется сложность фенотипирования заболевания:

  • астма проявляется в детском или уже взрослом возрасте (если женщина или мужчина заболевают после 60-ти лет, это не означает отсутствие у них предрасположенности);
  • астма может быть атопической и неатопической, то есть возникать вследствие инфекции, воздействия холодного воздуха, физического перенапряжения, ожирения, лечения ацетилсалициловой кислотой и др.;
  • особенности протекания болезни, острота приступов, продолжительность ремиссии, ответ на терапию у всех больных различные.

Означает ли, что человек с предрасположенностью к атопии обязательно заболеет бронхиальной астмой?

Исследования, проводимые на однояйцевых близнецах еще в 1982 году, выявили, что в паре с высоким риском развития недуга более чем в 80% случаев заболевает только один из близнецов. Получается, что болезнь возникает из-за:

  • генетической предрасположенности;
  • особенностей внутриутробного развития (например, повышают риск развития бронхиальной астмы у детей вирусные болезни у их матерей незадолго до или во время беременности);
  • воздействия определенных факторов окружающей среды.

Последние делятся на пять групп:

  1. Инфекционные (бактерии, вирусы, грибы).
  2. Аллергические (растения, животные, насекомые, пыль, лекарства, производственные факторы, пары кислот, дым, прочее).
  3. Физические (физическое перенапряжение, хроническая усталость, прочее).
  4. Погодные (колебания температур, влажности, атмосферного давления, прочее).
  5. Нервно-психологические (заболевания ЦНС, стрессы, прочее).

Обязательно ли случится болезнь в случае предрасположенности?

Родители ребенка с предрасположенностью к бронхиальной астме должны понимать, что создав определенные условия, они могут предупредить у него эту болезнь.

В первую очередь, еще на стадии планирования беременности или уже в ее период необходимо выяснить, есть ли у него в роду астматики или аллергики с одной или обеих сторон. Тогда родители смогут оценить риски и осознать, какие меры профилактики им необходимо предпринять.

Этой профилактикой является:

  1. Правильное питание.
    Во время беременности будущая мать ребенка, у которого может развиться астма, должна придерживаться правильного диетического питания. Во-первых, из рациона должны быть исключены продукты, на которые возможна аллергическая реакция (экзотические фрукты, некоторые виды мяса, мясные бульоны, колбасы и копчености, шоколад, прочее), а также любые генетически модифицированные продукты, трансжиры, синтетические добавки. Во-вторых, свежие и натуральные продукты должны проходить щадящую термическую обработку – их нужно варить, тушить, запекать, готовить на пару, но ни в коем случае не жарить (при жарке выделяются экстрактивные вещества, способные спровоцировать аллергию и бронхиальную астму).
    Подобное питание должно сохраняться и в период грудного вскармливания. В рацион кормящей материи, а после 6 месяцев и в рацион ребенка, продукты-аллергены должны вводиться с большой осторожностью и только в случае крайней необходимости.
    Необходимо отметить, что правильно организованное грудное вскармливание само по себе уже является профилактикой бронхиальной астмы. Желательно сохранить его на 12-24 месяца.
  2. Воздержание от контакта с бытовыми аллергенами.
    Все в доме у ребенка, который может заболеть астмой, должно быть гипоаллергенным: постельное белье, одежда, бытовая химия, игрушки, прочее.
  3. Чистота.
    Бороться с пылью помогают регулярные уборки пылесосом и влажные уборки. В интерьере должно быть как можно меньше поглощающих пыль элементов: ковров, плотных штор, накидок на мебель, мягких игрушек. Книги должны храниться исключительно в закрытых шкафах.
  4. Отказ от курения.
    Родители должны побороть пагубную привычку, чтобы ребенок не вдыхал табачный дым пассивно.
  5. Отсутствие домашних животных.
    Не только их шерсть, но и слюна, ороговевшие частички кожи – это сильные аллергены.
  6. Прием медикаментов только по назначению врача.
    Риск возникновения аллергии и бронхиальной астмы возрастает у детей, которые в первые годы жизни часто проходили антибактериальную терапию.
  7. Укрепление иммунитета.

Чтобы исключить инфекционный фактор развития бронхиальной астмы, необходимо увеличить сопротивляемость организма ребенка к инфекционным заболеваниям. Для этого ему необходимы правильное, витаминизированное питание, закаливание, занятия спортом.

Если ребенок с детства привыкнет жить по указанным выше правилам, они станут привычкой и сохранятся и во взрослой жизни. Возможно, это поможет ему не заболеть астмой.

Бронхиальная астма и генетика

Бронхиальная астма — хроническое воспаление дыхательных путей с приступами их обструкции и повышенной чувствительностью к раздражающим воздействиям. Характерные для бронхиальной астмы гистопатологические изменения включают повреждения эпителия дыхательных путей, субэпителиальные отложения коллагена с утолщением базальной мембраны и гипертрофию слизистых желез и гладких мышц. Именно эти изменения обусловливают хроническую форму патологического процесса.

Клинические проявления бронхиальной астмы возникают эпизодически. Сухой кашель, свистящие хрипы при выдохе, чувство тяжести в груди и одышка, как правило, провоцируются физическими усилиями и раздражением дыхательных путей (например, холодным и сухим воздухом, табачным дымом). Обычные вирусные инфекции или воздушные аллергены приводят к длительным обострениям бронхиальной астмы, продолжающимся несколько суток или недель.

Обострения проявляются особенно сильно по ночам и могут сопровождаться резкой обструкцией дыхательных путей, одышкой и недостаточностью дыхания. В редких случаях возникают гипоксические судороги, которые могут закончиться смертью больного.

Современные подходы к терапии бронхиальной астмы предусматривают постоянный прием противовоспалительных средств, устранение провоцирующих воспаление факторов внешней среды и сопутствующих заболеваний. Ослабление воспалительного процесса уменьшает зависимость больного от быстродействующих медикаментозных препаратов (например, b-адреностимуляторов) и частоту приступов, хотя и не полностью исключает их. Быстрое введение глюкокортикоидов резко уменьшает тяжесть таких приступов.

Таким образом, современные медикаментозные средства лечения бронхиальной астмы, за редкими исключениями, обеспечивают нормальную жизнь даже тяжело больному ребенку. При правильном лечении почти все дети, страдающие бронхиальной астмой, могут регулярно посещать школу, заниматься любым спортом, хорошо высыпаться, не испытывать побочных эффектов медикаментозных препаратов и легче переносить приступы.

Этиология бронхиальной астмы

Точная причина бронхиальной астмы у детей неизвестна, но современные исследования указывают на роль взаимодействия генетических и средовых факторов в ее этиологии. О значении факторов внешней среды говорит тесная связь бронхиальной астмы с аллергическими заболеваниями. По-видимому, эти факторы определяют формирование астматического фенотипа иммунной системы у генетически предрасположенных лиц.

Генетика бронхиальной астмы. Конкордантность по бронхиальной астме среди однояйцовых близнецов составляет 0,74, а среди двуяйцовых — 0,35. Столь высокие показатели свидетельствуют о роли генетических факторов в развитии этого заболевания. Бронхиальная астма сцеплена более чем с 22 локусами на 15 аутосомах. Хотя генетические ассоциации в разных группах больных иногда различаются, заболевание постоянно связано с локусами, содержащими проаллергические, провоспалительные гены (например, с генным кластером ИЛ-4 на хромосоме 5).

Полиморфизм генов глюкокортикоидных, b-адренергических и лейкотриеновых рецепторов определяет разную чувствительность больных к соответствующим медикаментозным средствам. Генотипирование больных должно помочь оптимизировать лечение бронхиальной астмы.

Роль внешней среды в развитии бронхиальной астмы. Распространенные вирусные инфекции дыхательных путей могут приводить к поражению мелких бронхов. Так, у детей в первые 2 года жизни причиной тяжелого бронхиолита и/или пневмонии очень часто является респираторный синцитиальный вирус, который также может вызывать обострение бронхиальной астмы у больных любого возраста. Следует отметить, что иммунные признаки перенесенной вирусной инфекции имеются практически у всех детей 2-летнего возраста, однако симптомы бронхиолита выявляются только у 12-40% инфицированных.
Это означает, что степень вирусного поражения дыхательных путей зависит от индивидуальных особенностей ребенка. Вирусные пневмонии или тяжелый бронхиолит являются факторами риска хронической астмы в детстве.

Обострение воспалительного процесса в дыхательных путях может быть связано и с другими воздействиями. Воздушные аллергены у сенсибилизированных лиц не только вызывают воспаление дыхательных путей, но и повышают их чувствительность к другим раздражителям. Круглогодичное воздействие аллергенов у больных бронхиальной астмой — основной фактор, определяющий тяжесть болезни. Следовательно, устранение аллергенов может привести к ликвидации симптомов бронхиальной астмы, а иногда и к ее излечению.

Табачный дым, эндотоксин и загрязнители атмосферного воздуха (например, озон или двуокись серы) усиливают воспаление дыхательных путей и увеличивают тяжесть заболевания. Холодный сухой воздух и резкие запахи могут вызывать спазм воспаленных бронхов, но сами по себе не усиливают их воспаления или чувствительности к аллергенам.

Ожирение и бронхиальная астма — генетика и патофизиология взаимного влияния

Резюме. Негативное воздействие ожирения на течение бронхиальной астмы обусловлено повышенной экспрессией общих генов

У лиц с ожирением повышена активность генов, ответственных за процессы хронического воспаления при бронхиальной астме. К таким выводам пришли ученые из Университета Буффало (University at Buffalo), штат Нью-Йорк, США, установившие физиологические механизмы взаимосвязи бронхиальной астмы и ожирения.

Полученные результаты указывают на новые возможности в лечении пациентов с бронхиальной астмой и ожирением, в частности, на необходимость уменьшения массы тела у данной категории больных. Результаты работы опубликованы онлайн в «Obesity» и включают обзор двух связанных между собой исследований — сравнительного исследования с участием лиц с ожирением и нормальной массой тела, а также экспериментального исследования по изучению изменений ряда биологических индикаторов, в том числе активности генов, связанных с бронхиальной астмой, у лиц с патологическим ожирением и сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа после проведения бариатрического хирургического лечения.

В сравнительном исследовании у лиц с ожирением и с патологическим ожирением выявлена повышенная активность 4 генов, ассоциирующихся с хроническим воспалением при бронхиальной астме.

Повышенная экспрессия указанных генов проявляется в повышенной продукции моноцитами таких медиаторов воспаления, как интерлейкин-4, и мембранных цитокинов из семейства факторов некроза опухоли — LIGHT и лимфотоксина-β, участвующих в формировании процессов аллергического воспаления и ряда других патологических процессов в бронхиальных путях при бронхиальной астме.

У лиц с ожирением и патологическим ожирением в плазме крови выявлены повышенные концентрации двух ассоциирующихся с бронхиальной астмой факторов — матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) и метаболитов оксида азота (nitric oxide — NO). ММР-9 ассоциируется с процессами воспаления при бронхиальной астме, метаболиты NO — нитраты и нитриты — являются индикаторами оксидативного стресса.

У лиц с ожирением и патологическим ожирением после проведения хирургического бариатрического лечения выявлено существенное снижение концентрации в плазме крови ММР-9 и метаболитов NO. Установлено также снижение активности 6 ассоциирующихся с бронхиальной астмой генов, в том числе таких ключевых факторов, как интерлейкин-4, LIGHT, лимфотоксин-β и интерлейкин-33. Эти изменения отмечали параллельно с уменьшением массы тела больных и улучшением их состояния в отношении диабетического статуса.

В исследовании впервые продемонстрированы патофизиологические и иммунопатологические механизмы взаимосвязи ожирения и бронхиальной астмы. До настоящего времени эта связь имела сугубо механистический аспект, поскольку негативное воздействие ожирения на клинику бронхиальной астмы объясняли лишь высоким стоянием диафрагмы с соответствующим уменьшением жизненного объема легких.

Особенно важным в данном исследовании является установление патофизиологической основы связи ожирения, бронхиальной астмы и сахарного диабета 2-го типа, поскольку ожирение и сахарный диабет 2-го типа ассоциируются с повышением показателей заболеваемости бронхиальной астмой в последние годы более чем в 2 раза.

В сравнительном исследовании участвовали 22 пациента с нормальной массой тела, 23 — с ожирением (11 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, остальные — без) и 15 — с патологическим ожирением и сахарным диабетом 2-го типа.

Установлено, что ожирение ассоциируется с повышенной экспрессией генов, связанных с бронхиальной астмой и повышенными концентрациями в плазме крови ММР-9 и метаболитов NO, независимо от наличия у пациентов сахарного диабета 2-го типа.

Одна из сильных сторон данного исследования — отсутствие у участников диагноза бронхиальной астмы, что обеспечивает определенный уровень достоверности выявленных корреляций, исключающий фактор воздействия самого заболевания.

Следующим шагом ученых в данном направлении станет изучение влияния уменьшения массы тела у пациентов с ожирением на клиническое течение бронхиальной астмы — подготовка к данным клиническим исследованиям уже началась.

Наследственный фактор передачи бронхиальной астмы

Передается ли астма по наследству? Этот вопрос интересует родителей, страдающих от этого заболевания на протяжении многих лет. Опасность возникновения бронхиальной астмы у малыша заставляет серьезно задуматься некоторые семейные пары.

Для ответа на этот вопрос следует знать причины развития астмы, пути передачи и профилактические меры для предупреждения астматических заболеваний.

Многочисленные исследования ученых выявили, что бронхиальная астма является наследственным заболеванием, однако ее огромное отличие от других форм заключается тем, что соблюдая определенные правила, возможно, ее предупреждение. Поэтому будущим родителям необходимо выяснить анамнез заболевания со стороны матери и отца, а также определить возможную аллергическую предрасположенность, так как очень часто аллергия провоцирует развитие бронхиальной астмы.

Факторы развития заболевания

Причинами развития заболевания являются несколько совокупных факторов, то есть бронхиальная астма, по сути, мультифакторное заболевание.С каждым годом обнаруживаются множество новых причин возникновения бронхиальной астмы, однако наиболее вероятными факторами развития являются:

Внешние

  • как правило, заболевание может быть вызвано аллергенами (грибок, пыльца цветущих растений, насекомые и т.д.);
  • острые и хронические инфекции;
  • профессиональная деятельность, связанная с вредными веществами;
  • никотиновая зависимость;
  • неблагоприятная экология;
  • неправильное питание.

Внутренние

  • избыточная масса тела;
  • длительное заболевание бронхитом;
  • отягощенная наследственность;
  • пол больного (наиболее тяжело протекает заболевание, когда оно передается по женской линии).

Однако не следует поддаваться панике при наследственной предрасположенности пациента. Для этого необходимо более подробно узнать о том, что такое генетическая предрасположенность.

Генетический фактор

В этом случае генетика обусловлена особенностями строения и повышенной чувствительности бронхов, а также реакцией иммунной и эндокринной системы на воздействие раздражителя. В нормальном состоянии человек обладает гладкой дыхательной мускулатурой, которая сокращается при раздражении, отвечая защитной реакцией в виде кашля. Он способствует избавлению от слизи из бронхов.

Существует определенное количество пациентов, которые обладают повышенной чувствительностью мускулатуры, выражаясь удушливым кашлем даже на незначительное раздражение (запах табака, духи и т.д.). Кроме того, могут передаваться по наследству иммунные реакции, провоцирующие аллергические приступы. Сочетание всех этих факторов, в свою очередь, приводит к развитию бронхиальной астмы.

Важно учитывать, что огромное значение имеет питание грудного ребенка. Малыши, которые находятся на искусственном вскармливании, намного чаще болеют бронхиальной астмой, чем дети, получающие грудное молоко. Взрослые пациенты тоже должны придерживаться диеты, предусматривающей повышенное содержание свежих фруктов и овощей, в которых присутствует большое количество клетчатки, способствующей хорошей работе пищеварительного тракта.

Лечение

На ранней стадии заболевания достаточно выяснения причины развития бронхиальной астмы и максимально оградить пациента от возможных провокаторов симптоматики (нормализовать питание, сменить обстановку и т.д.). Однако при нарастании удушья необходимо срочное обращение за медицинской помощью.

  • В последнее время медикаментозная терапия чаще всего использует ингаляционные методы лечения, когда лекарственное средство при помощи ингаляции проникает в легкие. Кроме того, достаточно распространено назначение противовоспалительных препаратов (Тайлед, Интал и т.д.) в ингаляционной форме;
  • эти лекарственные средства называются ингаляционными адреномиметиками и направлены на нейтрализацию острого астматического приступа, сопровождающегося удушьем. Чаще всего такая методика используется при лечении детей, оказывая на них минимальное отрицательное воздействие;
  • хорошую эффективность показали небулайзеры при использовании для лечения пациентов любого возраста. Эти аппараты предназначены для превращения лекарственной жидкости в пар при нагревании, который вдыхает пациент для снятия астматического приступа;
  • лекарственные средства для небулайзеров абсолютно безопасны и, в отличие от остальных препаратов для лечения бронхиальной астмы, не оказывают побочного эффекта.

Одновременно с ингаляционными способами лечения активно используется иглотерапия, баротерапия и соляные комнаты.

Меры профилактики

Профилактические мероприятия по предотвращению наследственного возникновения бронхиальной астмы у детей, начинаются еще во время беременности будущей матери. Женщина должна придерживаться строгой диеты, избегая продуктов высокой аллергенности.

  1. Необходимо избавиться от вредных привычек и, особенно от курения в любой форме (пассивного и активного), так как даже вдыхание никотинового дыма может отрицательно сказаться на внутриутробном состоянии малыша. Доказано, что курение во время беременности в 90% случаев способно спровоцировать аллергическую симптоматику у новорожденного ребенка, что напрямую ведет к бронхиальной астме.
  1. Основной профилактической мерой от наследственной передачи заболевания ребенку является грудное вскармливание, особенно в первых 12 месяцев. В этот период времени происходит формирование иммунной системы ребенка и материнское молоко выполняет защитную функцию в организме малыша. Кроме того, необходимо своевременное проведение влажной уборки и проветриваний в помещении, где большую часть времени находится ребенок.
  2. В том случае, когда родители страдают бронхиальной астмой, важно защитить ребенка, убрав из комнаты все предметы, на которых может оседать пыль (ковры, мягкую мебель и т.д.). Кроме того, следует избегать возможных контактов с домашними животными, чтобы не спровоцировать аллергическую реакцию. Если есть опасение, что может возникнуть бронхиальная астма рекомендуется закалять ребенка по мере взросления.
  3. Благотворно влияет морской и лесной воздух, поэтому рекомендуется больше времени проводить на свежем воздухе и заниматься водными процедурами. Это позволит предотвратить возможного наследственного развития заболевания и связанных с этим тяжелых осложнений.

Несмотря на то, что бронхиальная астма представляет серьезную угрозу для современного общества, ученые утверждают, что это заболевание не способно передаваться наследственным путем. Передаваться может только предрасположенность к нему. При выполнении всех необходимых мероприятий существует возможность минимального риска астматических заболеваний.

Причины бронхиальной астмы

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Основными предрасполагающими к развитию бронхиальной астмы факторами в настоящее время считают:

  • наследственность;
  • атопию;
  • гиперреактивность бронхов.

Г. Б. Федосеев относит к предрасполагающим факторам также биологические дефекты здоровых людей.

Наследственность и бронхиальная астма

Наследственная предрасположенность к бронхиальной астме выявляется у 46.3% больных, если один родитель болен бронхиальной астмой, вероятность развития бронхиальной астмы у ребенка составляет 20-30%, а если больны оба родителя — она достигает 75%. В целом считается, что риск возникновения бронхиальной астмы у ребенка, родители которого имеют признаки атопии, в 2-3 раза выше, чем у ребенка от родителей, которые ее не имеют.

В настоящее время предполагается полигенный тип наследования предрасположенности к бронхиальной астме.

Генетическими маркерами предрасположенности к бронхиальной астме считаются определенные HLA-антигены (главного комплекса гистосовместимости, расположенного на коротком плече 6 хромосомы; здесь же располагаются гены, контролирующие 2 и 4 компоненты комплемента, В-фактора пропердина, а также гены, контролирующие иммунный ответ — Ir-гены).

Как установлено Е. Н. Барабановой (1993) и М.А.Петровой (1995), у больных бронхиальной астмой по сравнению со здоровыми людьми гораздо чаще встречаются антигены В13, В21, В35 и DR5. Имеются сообщения о частой встречаемости у больных бронхиальной астмой также антигенов А2, В7, В8, В12, В27, DR2. Наличие этих антигенов значительно повышает риск развития бронхиальной астмы. Напротив, антигены А28, В14, BW41, DR1 являются «защитными» в отношении развития бронхиальной астмы.

В настоящее время обнаружены два астматических гена у мышей, обусловливающих гиперчувствительность бронхов (гиперреактивность).

У человека основные гены предрасположенности к бронхиальной астме содержатся в хромосомах 5 и 11, причем особую роль играет кластер генов IL4. Считается, что генетическая основа бронхиальной астмы представлена комбинацией генетической предрасположенности к развитию атопии и гиперреакгивности бронхов. Каждый из этих генетических факторов предрасположенности значительно повышает вероятность заболевания бронхиальной астмой.

Атопия

Атопия — это способность организма к выработке повышенного количества IgE (реагинов) в ответ на воздействие аллергенов окружающей среды. При этом в крови больных повышен уровень IgE, отмечаются положительные кожные пробы с аллергенами, в анамнезе имеются указания на различные проявления аллергии.

Атопия чрезвычайно часто имеется у больных бронхиальной астмой и их ближайших родственников. Способность к синтезу IgE находится под генетическим контролем и передается по наследству.

Гиперреактивность бронхов

Гиперреактивность бронхов — это повышенная реакция бронхов на раздражающее воздействие, при этом возможно развитие бронхоспазма. Это же воздействие у большинства здоровых лиц не вызывает бронхоспастической реакции. Установлено, что способность к гиперреактивности бронхов также передается по наследству.

В 1996 г. Ф. Куммер сообщил, что у лиц, предрасположенных к развитию бронхиальной астмы, выявлены изменения на 4, 5, 6, 11 хромосомах, отвечающих за бронхиальную гиперреактивность при контакте с экзоаллергеном (преимущественно белковой природы).

Биологические дефекты у практически здоровых лиц

Этот предрасполагающий фактор также имеет большое значение, так как под влиянием различных причин (обострение хронических респираторных заболеваний, контакт с аллергенами, нервно-психический стресс, химические ирританты, неблагоприятные метеоусловия и др.) происходит клиническая манифестация этих дефектов и развивается бронхиальная астма.

Согласно Г. Б. Федосееву, биологические дефекты могут быть следующие:

  • дефекты на уровне целостного организма (дефекты функционирования иммунной, нервной, эндокринной систем);
  • дефекты на органном уровне (гиперреактивность бронхов к биологически активным веществам, поллютантам, аллергенам; нарушение системы местной бронхопульмональной защиты);
  • дефекты на клеточном уровне (нестабильность тучных клеток, чрезмерно высокий выброс биологически активных веществ при их дегрануляции, нарушение функции эозинофилов, макрофагов и др. клеток);
  • дефекты на субклеточном уровне (дефекты мембранно-рецепторных комплексов, в частности, сниженная активность бета2-адренорецепторов, нарушения оксидантно-антиоксидантной системы и др.).

Причинные факторы бронхиальной астмы

Под влиянием причинных факторов фактически происходит реализация предрасполагающих факторов, в том числе и биологических дефектов, и развивается бронхиальная астма.

Аллергены

Аллергены являются основным этиологическим фактором бронхиальной астмы.

Бытовые аллергены

Основным представителем бытовых аллергенов является домашняя пыль. Она содержит в своем составе различные вещества: остатки различных тканей, частицы эпидермиса человека и животных, аллергены насекомых, пыльцы растений, грибов (чаще всего это антигены плесневых грибов — ризопус, мукор, альтернария, пенициллиум и др.), бактерии, библиотечная пыль и др. компоненты.

Однако аллергенные свойства домашней пыли обусловлены, прежде всего, клещами. В домашней пыли обнаружено более 50 видов клещей. Наибольшее значение имеют Dermatophagoides pteronissinus, Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides microceras и Euroglyphis mainei. Обычно в жилых помещениях доминируют Dermatophagoides pteronissinus (54-65%), Dermatophagoides farinae (36-45%), реже встречаются амбарные клещи семейства Acaridae (27%) и Euroglyphis mainei (14%).

В 1 г домашней пыли может содержаться несколько тысяч клещей. Местами их обитания являются постельные принадлежности (подушки, матрацы, одеяла), ковры, мягкая мебель, перины. Наиболее оптимальными условиями для жизнедеятельности клещей является температура воздуха 25-27°С, влажность 70-80%.

Клещи D. pteronissinus питаются чешуйками эпидермиса, продолжительность их жизни составляет 2,5-3 мес, самка откладывает 20-40 яиц, срок их развития около 6 дней.

Клещи распространены повсеместно, за исключением районов с арктическим климатом и высокогорных районов. На высоте 1 000 м над уровнем моря обнаруживаются лишь единичные клещи, а на высоте более 1600 м они отсутствуют. Клещи погибают при температуре выше 60°С и при температуре ниже 1б-18°С.

Аллергенной активностью обладают фекалии клещей — частица размерами около 10-20 мкм. Эти частицы попадают в дыхательные пути вместе с вдыхаемым воздухом. В D.pteronissinus идентифицированы аллергены 7 групп, D.farinae — 3, D.microceras — 1. Сейчас разработаны методы иммуноферментного анализа для определения в домашней пыли аллергенов клещей.

Домашняя пыль и содержащиеся в ней клещи вызывают развитие не только аллергической бронхиальной астмы, но и аллергического ринита, крапивницы, атонического дерматита, отека Квинке.

Бронхиальная астма, обусловленная сенсибилизицией к домашней пыли, имеет характерные особенности:

  • часто наблюдаются ночные приступы удушья, так как ночью имеет место тесный контакт больного с постельными принадлежностями и содержащимися в них аллергенами домашней пыли;
  • круглогодично больного беспокоят приступы бронхиальной астмы, если он постоянно проживает в своей квартире, так как постоянно продолжается контакт с домашней пылью, но приступы исчезают или уменьшаются, когда пациент находится вне домашней обстановки (командировка, больница и т.д.);
  • бронхиальная астма часто обостряется в холодное время года (именно в этот период в квартире стараются повысить температуру воздуха и она становится оптимальной для клещей; кроме того, в это время увеличивается насыщенность жилых помещений пылью);
  • бронхиальная астма обостряется при уборке квартиры, встряхивании ковров и т.д.;

Эпидермальные аллергены

К эпидермальным аллергенам относятся частицы эпидермиса, перхоти, шерсти животных (собак, кошек, коров, лошадей, свиней, кроликов, лабораторных животных), птиц, а также аллергены эпидермиса и волос человека. Кроме того, аллергены содержатся также в слюне, моче, фекалиях животных и птиц.

Лучшая статья за этот месяц:  Атопический дерматит и цинковая мазь

Наиболее частым источником аллергенов являются кошки. Каждый четвертый больной бронхиальной астмой не переносит контакта с кошкой. Главные аллергены кошек находятся в шерсти, слюне и моче.

У больных с эпидермальной аллергией возможно развитие тяжелых аллергических реакций даже на первое введение противостолбнячной, антирабической, противодифтерийной, антиботулинемической сывороток, иммуноглобулинов и других белковых препаратов. Это объясняется наличием антигенного сходства эпидермальных аллергенов (в первую очередь, перхоти лошадей) и белков плазмы крови.

Инсектные аллергены

Инсектными аллергенами являются аллергены насекомых (пчел, шмелей, ос, комаров, мошек, тараканов и др.). Аллергены насекомых попадают в кровь человека через кровь (при укусах), ингаляционным или контактным путем. Особенно велика роль тараканов, аллергены содержатся в их слюне, фекалиях, тканях. Яд насекомых содержит биогенные амины (гистамин, серотонин, ацетилхолин и др.), белки (апамин, мелитган), ферменты (фосфолипаза А2, гиалуронидаза, протеазы и др.). Аллергенами являются белки и ферменты. Остальные вещества способствуют развитию токсического, воспалительного и бронхосуживающего эффекта. Мелиттин наряду с аллергизирующим эффектом способен также вызывать дегрануляцию тучных клеток и либерацию гистамина.

Сильнейшими аллергенами являются также дафнии — компонент корма аквариумных рыбок.

Возможна инсектная профессиональная астма (на шелкоперерабатывающем производстве вследствие сенсибилизации к папильо-нажной пыли бабочек, в пчеловодстве).

Пыльцевые аллергены

Пыльца многих растений обладает аллергизирующими свойствами и вызывает аллергозы — поллинозы (аллергический ринит, конъюнктивит, бронхиальная астма). Антигенные свойства обусловлены содержащимися в ней белками. Поллинозы могут вызываться 200 видами растений, пыльца имеет размеры до 30 мкм и глубоко проникает в дыхательные пути, вызывая бронхиальную астму. Пыльца деревьев содержит 6 антигенов, трав — до 10 антигенов. Наиболее распространены следующие виды пыльцы, вызывающей бронхиальную астму:

  • пыльца трав (тимофеевка, ежа сборная, лисохвост, райграсе, овсяница, мятлик, пырей, крапива, подорожник, щавель, амброзия, полынь);
  • пыльца цветов (лютик, одуванчик, маргаритка, мак, тюльпан и др.);
  • пыльца кустарников (шиповник, сирень, бузина, лесной орех и др.);
  • пыльца деревьев (береза, дуб, ясень, тополь, ива, каштан, сосна, ольха и др.).

Наиболее часто пыльцевая бронхиальная астма возникает в следующие сроки: с середины апреля до конца мая (цветение деревьев); июнь-июль (цветение луговых трав); август-сентябрь (в воздухе появляется пыльца сорных трав). Обострения заболевания возникают, как правило, во время пребывания за городом, в лесу, на лугах, на даче, в турпоходе, в деревне. Особенно плохо больные переносят ветреную погоду, так как в это время в воздухе чрезвычайно много пыльцы. Как правило, пыльцевая бронхиальная астма сочетается с другими проявлениями поллинозов — аллергическим ринитом и конъюнктивитом, реже — крапивницей, дерматитом, отеком Квинке.

Практическому врачу чрезвычайно важно знать о возможности наличия у больных пыльцевой бронхиальной астмы перекрестной пищевой аллергии и непереносимости некоторых лекарственных растений.

Грибковые аллергены

Аллергия к грибам выявляется у 70-75% больных бронхиальной астмой. Наиболее аллергенными являются грибы родов Penicillium, Aspergillus, Mucor.Alternaria, Candida. Грибы и их споры входят в состав домашней пыли, присутствуют в воздухе, на почве, на коже, в кишечнике. Споры плесневых грибов ингаляционным способом попадают в верхние и нижние дыхательные пути. Среди антигенов грибов наиболее аллергенными являются липопротеины клеточной стенки как спор, так и мицелия.

Установлено, что грибы и их антигены вызывают развитие I, II или IV типов гиперчувствительности по Gellи Coombs. Бронхиальная астма, вызываемая грибами, часто сопровождается непереносимостью продуктов, содержащих грибы (пива, кваса, сухих вин, молочнокислых продуктов, антибиотиков), грибковыми поражениями кожи. Состояние больных ухудшается во влажную погоду, при пребывании в сыром помещении (особенно при росте плесени на стенах). У многих больных отмечается сезонный характер обострений грибковой бронхиальной астмы. Так, например, бронхиальная астма, вызванная грибами Alternaria, Candida, чаще обостряется в теплую пору года и реже — зимой. Это объясняется тем, что концентрация спор этих грибов увеличивается в теплые месяцы года. При бронхиальной астме, вызванной грибами родов Penicillium, Aspergillium, сезонности течения заболевания нет, так как количество спор этих грибов в воздухе остается высоким в течение всего года.

Грибы также могут являться причиной профессиональной бронхиальной астмы в связи с использованием их в промышленности и сельском хозяйстве (производство антибиотиков, ферментов, витаминов, гормонов, пива, хлеба, молочнокислых продуктов, дрожжей, белково-витаминного концентрата).

Пищевые аллергены

Пищевая аллергия является причиной бронхиальной астмы у 1-4% взрослых людей. Наиболее аллергенными продуктами являются: молоко (основные его антигены — казеин / бета-лактоглобулин, альфа-лактоглобулин), куриные яйца (основные антигены — овальбумин, овомукоид, ово-трансферрин), пшеничная мука (содержит 40 антигенов), ржаная мука (в ней 20 антигенов), рыба, мясо.

Перекрестная аллергия к лекарственным препаратам

Эуфиллин, диафиллин Производные этилендиамина (супрастин, этамбутол) Ацетилсалициловая кислота (цитрамон, асфен, аскофен, седалгин и др.) Нестероидные противовоспалительные средства и препараты, их содержащие (баралгин, максиган, спазмалгон, триган, спазган, теофедрин, пенталгин и др.). Новокаин Местные анестетики (анестезин, лидокаин, дикаин, тримекаин), сульфаниламиды, производные сульфанилмочевины для лечения сахарного диабета, диуретики (дихлотиазид, циклометиазид, фуросемид, буфенокс, клопамид, индапамид) Йод Рентгеноконтрастные вещества, неорганические йодиды (калия йодид, раствор Люголя), тироксин, трийодтиронин Пенициллин и его производные Цефалоспорины

Некоторые продукты могут вызывать развитие бронхиальной астмы в связи с высоким содержанием в них биогенных аминов и их либераторов (цитрусовые, клубника, земляника, томаты, шоколад, сыр, ананасы, колбасы, пиво). Непереносимость пищи часто обусловлена специальными пищевыми добавками и красителями, которые содержатся во фруктовых соках, напитках, колбасах, сосисках, конфетах и других продуктах, кондитерских изделиях, консервах.

Лекарственные аллергены

Лекарственные средства могут быть причиной обострения и ухудшения течения бронхиальной астмы у 10% больных (Hunt, 1992). Лекарства могут быть также и непосредственной причиной развития бронхиальной астмы. Механизмы развития лекарственной бронхиальной астмы различны, что обусловлено особенностями действия самих лекарственных средств. Известны следующие механизмы развития бронхиальной астмы под влиянием лекарственных препаратов.

Лекарственная аллергия

Ряд лекарственных препаратов вызывает развитие бронхиальной астмы по механизму гиперчувствительности немедленного типа с образованием IgE и IgG4. К этим препаратам относятся антибиотики группы пенициллина, тетрациклина, цефалоспоринов, производные нитрофурана, сыворотки, иммуноглобулины и др. В качестве аллергенов выступают как сами лекарственные препараты, так и соединения их с белками крови и продукты метаболизма лекарственных средств.

Следует помнить о возможности перекрестной аллергии к лекарственным препаратам

Псевдоаллергия

При псевдоаллергии бронхоспастический синдром обусловлен не аллергией, а одним из следующих механизмов:

  • нарушением обмена арахидоновой кислоты (нестероидные противовоспалительные средства);
  • либерацией гистамина из тучных клеток неиммунным путем (миорелаксанты, препараты опия, полиглюкин, гемодез, рентгеноконтрастные вещества);
  • активацией комплемента, его фракции СЗа, С5а вызывают высвобождение гистамина из тучных клеток (ренггеноконтрастные вещества);
  • либерацией серотонина (производные раувольфии, кристепин, трирезид, адельфан, раунатин, резерпин).

Бронхоспастический эффект как проявление основной фармакологической активности препарата

Таким эффектом обладают следующие группы лекарственных препаратов:

  • бета2-адреноблокаторы (блокада бета2-адренорецепторов вызывает развитие бронхоспазма);
  • холиномиметики — прозерин, пилокарпин, галантамин (они активизируют ацетилхолиновые рецепторы бронхов, что приводит к их спазмированию);
  • ингибиторы АПФ (бронхосуживающий эффект обусловлен повышением в крови уровня брадикинина).

Профессиональные аллергены

По данным Bardana (1992), Brooks (1993) у 2-15% больных причиной развития бронхиальной астмы являются производственные факторы. В настоящее время известно около 200 веществ, вызывающих развитие профессиональной (производственной) бронхиальной астмы. Профессиональная бронхиальная астма может быть аллергической, неаллергической и смешанной. Аллергическая бронхиальная астма возникает вследствие сенсибилизации больных к производственным аллергенам, при этом развивается аллергическая реакция I типа с образованием IgE и IgG4.

Неаллергическая профессиональна бронхиальная астма вызывается веществами, которые не являются аллергенами и не обусловливают, таким образом, аллергической (иммунологической) реакции.

К неаллергической профессиональной бронхиальной астмой относятся следующие виды заболеваний:

  • астма рабочих хлопкообрабатывающей промышленности вследствие вдыхания работающими пыли хлопка, льна. Растительная пыль способствует дегрануляции тучных клеток легочной ткани и выделению из них гистамина, под влиянием которого возбуждаются гистаминовые рецепторы и наступает бронхоспазм;

Аллергены, вызывающие профессиональную бронхиальную астму

Аллергены Вид профессиональной деятельности
Древесная пыль (дуб, клен, береза, красное дерево) Производство мебели
Цветы Цветочные теплицы
Пшеничная мука (в виде ингаляций) Хлебопекарная, мукомольная промышленность
Зеленые кофейные бобы (кофейная пыль) Производство кофе
Чай Производство, расфасовка чая
Табак Табачное производство
Эпидермальные аллергены животных Животноводство, работа в вивариях, зоопарках, ветеринарные врачи
Аллергены птиц (куры, утки, гуси) Работа на птицефермах
Пыль бобов касторового масла Производство касторового масла
Папильонажная пыль (чешуйки телец и крыльев бабочек) Шелкоперерабатывающая промышленность (кокономотальные, гренажные цеха, ткацкое производство)
Зерновой клещ Работа на зерноскладах
Лекарственные средства (антибиотики, ферменты, иммуноглобулины, вакцины, сыворотки) Фармацевтическая промышленность, работа с препаратами в медицинских учреждениях
Соли платины Металлообрабатывающая и химическая промышленность, фотография
Соли никеля Литье стали, гальваника
Соли хрома Производство цемента, стали
Ферменты Sac subtilis Производство моющих средств
Трипсин, панкреатин, папаин, бромелин Фармацевтическая промышленность
Диизоцианаты Производство полиуретана, клея, автомобильных красок
Ангидриды (фталевый, тримеллитиновый, малеиновый) Производство и использование эпоксидного клея, красок
Диметилэтаноламин Производство аэрозольных красок
Холодильные установки
Глютаровый альдегид, парафенилендиамин, акрилаты Производство клея, искусственных волокон
Персульфаты Ксерокопирование

Примечание: соли платины, кобальта, никеля, хрома, как правило, являются гаптенами, которые, соединяясь с белками, образуют высокоактивные аллергены (антигены)

  • астма упаковщиков мяса — развивается вследствие выделения из упаковочной поливинилхлоридной пленки химических веществ при технологических процессах, связанных с горячей проволокой. Происхождение этих веществ и механизм развития этого вида бронхиальной астмы пока неизвестен;
  • астма рабочих, занятых на производствах, связанных с применением формальдегида (химическая промышленность, производство пластмасс, каучука, морги, судебно-медицинские лаборатории). Развитие бронхиальной астмы обусловлено непосредственным ирригатавным влиянием формальдегида на бронхиальную мускулатуру;
  • астма, возникающая в течение первых суток после ингаляции различных ирритантов в высокой концентрации (газов, дыма, смога). В качестве ирритантов в этой ситуации выступают изоцианаты, соединения серы, хлора, фосген, слезоточивые газы, пары сварки, уксусной кислоты и др.

Смешанная профессиональная бронхиальная астма развивается с участием аллергических и неаллергических механизмов. В эту группу входят следующие виды бронхиальной астмы:

  • бронхиальная астма, обусловленная изоцианатами. Эти соединения применяются при изготовлении клея, красок, искусственных волокон, полимерных материалов, они легко испаряются и попадают в дыхательные пути работающих. В происхождении этого вида бронхиальной астмы имеет значение как аллергический механизм — продукция специфических антител IgE и IgG4 кизоцианатам, так и неаллергические механизмы (блокада бета 2-адренорецепторов бронхов, ирритативный эффект);
  • бронхиальная астма у краснодеревщиков — возникает у столяров при изготовлении мебели из красного кедра. В его пыли содержится пликатиковая кислота, при ее вдыхании образуются специфические антитела IgE, происходит активация комплемента. Кроме того, пликатиковая кислота блокирует бета2-адренорецепторы бронхов. Смешанный механизм развития бронхиальной астмы возникает также при работе с древесиной других пород.

Комбинированное воздействие аллергенов и поллютантов

Поллютанты значительно усиливают действие аллергенов. Комплексы «поллютант + аллерген» могут воздействовать как суперантигены и вызывают гиперреактивность бронхов даже у лиц, не предрасположенных к бронхиальной астме.

Эндогенные этиологические факторы

Эндогенные факторы не являются аллергенами и вызывают развитие неаллергической бронхиальной астмы.

К эндогенным факторам можно отнести следующие:

  • нарушение метаболизма арахидоновой кислоты под влиянием аспирина (ацетилсалициловой кислоты). У лиц, страдающих таким метаболическим дефектом, под влиянием аспирина из арахидоновой кислоты усиливается синтез лейкотриенов, что приводит к развитию бронхоспазма;
  • гиперреактивность бронхов по отношению к физической нагрузке (развивается астма физического усилия); нервно-психические факторы — могут быть причиной достаточно редкого нервно-психического вариантабронхиальной астмы. Следует также учесть, что психо-эмоциональные стрессовые ситуации очень часто могут быть причиной обострения любого варианта бронхиальной астмы. Стрессовые ситуации вызывают развитие нервно-рефлекторных реакций, приводящих к бронхоспазму и приступу удушья;
  • дисгормональные нарушения — играют ведущую роль в развитии особых вариантов бронхиальной астмы, связанных с дисфункцией яичников и недостаточностью глюкокортикоидной функции надпочечников.

Факторы, способствующие возникновению бронхиальной астмы

Эти факторы значительно повышают риск развития бронхиальной астмы при воздействии причинных факторов.

Респираторные инфекции

Респираторные инфекции являются одним из важнейших факторов, способствующих развитию бронхиальной астмы у взрослых и детей. Г. Б. Федосеев (1992) выделяет инфекционно-зависимую форму бронхиальной астмы. Под инфекционной зависимостью понимается такое состояние, при котором возникновение и/или течение бронхиальной астмы зависит от воздействия различных инфекционных антигенов (вирусов, бактерий, грибов). Особенно важна роль острых вирусных респираторных инфекций. Наиболее часто возникновение и прогрессирование бронхиальной астмы связано с вирусами гриппа, респираторно-синцитиальным вирусом, риновирусом, вирусом парагриппа. Респираторные вирусы повреждают мерцательный эпителий слизистой оболочки бронхов, увеличивают ее проницаемость для различного вида аллергенов, токсических веществ. Наряду с этим под влиянием респираторной вирусной инфекции резко повышается чувствительность ирритантных рецепторов подслизистого слоя бронхов. Таким образом, под влиянием вирусной инфекции резко возрастает гиперреактивность бронхов. Кроме того, вирусная инфекция участвует в формировании аллергического воспаления бронхов, установлена возможность индукции синтеза вирусоспецифических IgE. Определенную роль в развитии бронхиальной астмы играют также бактериальная инфекция и грибы.

Воздушные поллютанты

«Поллютанты — это различные химические вещества, которые при накоплении в атмосфере в высоких концентрациях могут вызывать ухудшение здоровья человека» (А. В. Емельянов, 1996). Установлено, что поллютанты несомненно способствуют возникновению бронхиальной астмы, реализуют фенотипическую наследственную предрасположенность к ней. Бронхиальная астма — экологически зависимое заболевание, особенно это актуально в детском возрасте. Как указано в национальной российской программе «Бронхиальная астма у детей, стратегия, лечение и профилактика» (1997), бронхиальная астма у детей является чувствительным маркером загрязнения атмосферного воздуха. Наиболее широко распространенными поллютантами являются окись углерода, диоксиды серы и азота, металлы, озон, пыль, продукты неполного сгорания бензина (нефтеуглеводороды, формальдегид и др.).

Особенно опасным и агрессивным для дыхательных путей является смог: промышленный и фотохимический. Промышленный смог является результатом неполного сгорания жидкого и твердого топлива, он доминирует в индустриальных регионах. Основные компоненты промышленного (индустриального) смога — двуокись серы в комплексе с твердыми частицами, некоторые из них могут быть аллергенами. Фотохимический смог формируется в местах скопления автотранспорта под воздействием солнечного света — в выхлопных газах активизируются фотохимические реакции. Основные компоненты фотохимического смога — азота двуокись, озон.

Источником поллютантов являются промышленные предприятия, заводы, фабрики (выброс в атмосферу продуктов неполного сгорания жидкого и твердого топлива, диоксида серы и др. веществ), выхлопные газы автотранспорта, химические вещества, используемые в сельском хозяйстве (пестициды, гербициды). Кроме того, поллютанты присутствуют в жилищах человека, их источниками являются бытовая химия, нагревательные приборы, продукты парфюмерии, печи, камины, синтетические покрытия и обивочные материалы, различные виды клея, красок. В воздухе жилых помещений присутствуют окислы азота, окись углерода, двуокись серы, формальдегид, изоцианаты, табачный дым. Поллютанты оказывают многообразное влияние на дыхательные пути:

  • вызывают значительное раздражениеирритативных рецепторов (двуокись серы, кислоты, различные твердые частицы, пыль), что приводит к развитию бронхоспазма;
  • повреждают мерцательный эпителий и повышают проницаемость эпителиального слоя бронхов, что создает благоприятные условия для воздействия иммунокомпетентных клеток бронхопульмональной системы и экзоаллергенов (озон, азота диоксид и др. поллютанты);
  • стимулируют продукцию медиаторов воспаления и аллергии, так как способствуют дегрануляции тучных клеток и базофилов.

Таким образом, поллютанты атмосферного воздуха и жилых помещений способствуют развитию воспаления бронхов, резко повышают гиперреактивность бронхов и тем самым способствуют как развитию бронхиальной астмы, так и ее обострению.

Табакокурение и пассивное курение

Согласно современным представлениям курение является одним из основных факторов, влияющих на возникновение и течение бронхиальной астмы. Табачный дым содержит большое количество веществ, оказывающих токсическое, раздражающее влияние (в том числе и на ирритативные рецепторы), канцерогенное воздействие. Кроме того, табачный дым резко снижает функцию местной бронхопульмональной защитной системы, в первую очередь мерцательного эпителия слизистой оболочки бронхов (подробно о влиянии табачного дыма на дыхательные пути). В конечном итоге под влиянием компонентов табачного дыма развиваются воспаление слизистой оболочки, сенсибилизация и гиперреактивность бронхов, что способствует развитию бронхиальной астмы. Такое же отрицательное воздействие оказывает и пассивное курение — пребывание в накуренном помещении и вдыхание табачного дыма. «Пассивные курильщики» поглощают из прокуренного воздуха помещений столько же никотина и других токсических веществ табачного дыма, сколько и активно курящийчеловек. У пассивных курильщиков значительно чаще встречаются также пищевая и пыльцевая сенсибилизация по сравнению с людьми, живущими в помещениях, где никто не курит.

Факторы, способствующие обострению бронхиальной астмы (триггеры)

Триггеры — это факторы, вызывающие обострение бронхиальной астмы. Под влиянием триггеров стимулируется воспалительный процесс в бронхах или провоцируется бронхиальный спазм.

Наиболее частыми триггерами являются аллергены, респираторные инфекции, загрязнение воздуха, употребление в пищу продуктов, аллергенных для данного пациента, физическая нагрузка, метеорологические факторы, лекарственные средства. Одним из важнейших факторов, вызывающих обострение бронхиальной астмы, является физическая нагрузка. Гипервентиляция, возникающая при физической нагрузке, вызывает охлаждение и сухость слизистой оболочки бронхов, что провоцирует бронхоспазм. Существует особая форма бронхиальной астмы, вызываемая физической нагрузкой.

Обострение бронхиальной астмы могут вызвать также неблагоприятные метеорологические условия. Больные бронхиальной астмой чрезвычайно метеочувствительны. Обострению бронхиальной астмы чаще всего способствуют следующие метеорологические факторы:

  • низкая температура и высокая влажность атмосферного воздуха — эти факторы особенно неблагоприятно влияют на больных бронхиальной астмой, имеющих грибковую сенсибилизацию, так как в этих метеоусловиях увеличивается концентрация грибковых спор в воздухе; кроме того, эти условия способствуют формированию промышленного смога;
  • значительное падение или повышение атмосферного давления;
  • загрязнение воздухаполлютантами;
  • солнечная ветреная погода — неблагоприятно влияет на поллинозную бронхиальную астму (ветер переносит пыльцу растений, ультрафиолетовое облучение повышает антигенные свойства пыльцы);
  • изменение магнитного поля земли;
  • гроза.

К факторам, обостряющим течение бронхиальной астмы, следует отнести также и некоторые лекарственные средства — это бета-адреноблокаторы (блокируют бета2-адренорецепторы бронхов), нестероидные противовоспалительные средства (усиливают синтез лейкотриенов), препараты раувольфии (повышают активность ацетилхолиновых рецепторов бронхов) и др.

Открытая медицинская библиотека

Статьи и лекции по медицине ✚ Библиотека студента-медика ✚ Болезни и способы их лечения.

Категории

Заболевания ГЕНЕТИКА БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Во многих исследованиях показано увеличение распространенности БА среди кровных родственников больных, страдающих этим заболеванием (20 — 25% по сравнению с 4% в общей популяции) [135], что предполагает участие в его развитии генетических факторов. Считается, что их вклад в формирование болезни составляет 35 — 70% [136, 137].

В современной генетике в течение последних десятилетий достигнуты большие успехи в понимании структуры и функции человеческого генома. Значительный прогресс наблюдался и в определœении роли генетических факторов в развитии фенотипов астмы. Установлено, что отсутствует конкретный и единственный «ген астмы». Вероятно, эта болезнь возникает в результате взаимодействия генов между собой и с окружающей средой [138, 139]. Вместе с тем остается неясным, какое количество генов способствует развитию БА в различных этнических группах.

Поиск генов, связанных с формированием астмы, осуществлялся в 4 направлениях: выработка аллергенспецифических IgE (атопия), развитие бронхиальной гиперреактивности, синтез медиаторов воспаления (цитокинов, хемокинов, факторов роста), соотношение между типами иммунного ответа с участием Th1- и Th2-лимфоцитов.

Изучение семей и анализ взаимосвязи в исследованиях «случай — контроль» показали, что фенотипы астмы могут определяться рядом локусов хромосом [140 — 143]. Идентифицировано более 100 генов, связанных с БА [144, 145]. Основные группы генов приведены в табл. 8-27.

Таблица 8-27. Основные группы генов, связанных с астмой

Группы генов

Локализация генов и их функция

Гены, кодирующие синтез цитокинов и хемокинов, ассоциированных с Th2ответом

5q23–q31: ИЛ4, 13; 17q11.2–q21: ССхемокины

Гены, кодирующие рецепторы, ассоциированные с Th2ответом

11q13: ген β цепи высокоаффинного рецептора IgE 5q23–q31: гены β2рецепторов 16p11.2–p12.1: гены рецептора ИЛ4

Гены, участвующие в распознавании антигенов

6 р21.1–p23: HLAD 7q35, 14q11: гены Тклеточных рецепторов (α/δ, β)

Гены, кодирующие синтез медиаторов воспаления

6 р21.1–p23: ФНОα 5q23–q31: ИЛ3, 5, 9; 5липоксигеназа 12q14–q 24.33: STAT6, SCF и др. 20p13: ADAM33

Вместе с тем имеются расхождения между результатами проведенных исследований. Οʜᴎ бывают частично объяснены анализом различных фенотипов астмы, этническими различиями обследованных популяций и наличием ложноположительных взаимосвязей. Несмотря на это, были неоднократно выявлены несколько областей генома, касающихся развития БА: хромосомная область 5q31 — 33 [146, 147], 11q [148] и 12q [149, 150]. При этом следует отметить, что пока не существует крайне важного числа исследований, которые бы повторяли эти результаты.

Иммунитет.инфо

Наследственная предрасположенность является обязательным условием для развития атопической бронхиальной астмы. Риск возникновения атопической бронхиальной астмы у ребенка от родителей, которые имеют признаки атопии, примерно в три раза выше, чем у ребенка, родители которого их не имеют.

Основные гены наследственной предрасположенности к бронхиальной астме содержатся в 5 и 11 хромосомах.

Считается, что генетическая основа наследственной предрасположенности к бронхиальной астме представлена набором генетически независимых компонентов болезни: предрасположенности к выработке специфических иммуноглобулин E-антител, развитию атопии и бронхиальной гиперреактивности. Наличие каждого из этих факторов повышает вероятность заболевания бронхиальной астмы, а их совокупность приводит к высокому риску развития заболевания при минимальном влиянии факторов окружающей среды.

Важная роль в реализации предрасположенности к бронхиальной астме отводится факторам риска со стороны окружающей среды.

Примерно 30% популяции имеют скрытую сенсибилизацию по результатам кожных проб.

Но только у половины этих людей есть клинические симптомы аллергопатологии, при этом только четвертая часть из них (5%всей популяции) имеет симптомы бронхиальной астмы. Т.е. несмотря на сенсибилизацию к бытовым аллергенам (что является важнейшим фактором риска развития бронхиальной астмы), только малая часть этих людей заболевает бронхиальной астмой.

Все факторы окружающей среды, которые провоцируют развитие бронхиальной астмы делят на:

· Индукторы (ингаляционные аллергены, пищевые аллергены, химические вещества, дерматофиты, грибы: Aspergillus, Alternaria) — это низкомолекулярные чужеродные белки или химические частицы, способные у человека с генетической предрасположенностью вызвать иммунный ответ путем активации Т-хелперов 2-го типа и продукции иммуноглобулинов E, G4. Повторный контакт с индукторами ведет к увеличению количества эозинофилов в стенке дыхательных путей и развитию воспаления.

· Усилители (озон, эндотоксин, риновирусы) — это агенты, которые находятся в окружающей среде и обладают способностью вызывать или усиливать аллергическое воспаление дыхательных путей. Их отличие от индукторов заключается в том, что они не могут вызывать иммунную реакцию с преобладанием функции Т-хелперов 2-го типа и продукцией иммуноглобулина E.

· Триггеры (холодный воздух, пассивное курение, физические упражнения, гистамин, метахолин, резкие запахи) — агенты, которые могут усиливать гиперреактивность бронхов на короткий период времени без увеличения развития воспалительной реакции в стенке дыхательных путей в последующем.

Усилители и триггеры сами по себе неспособны привести к развитию бронхиальной астмы. Но их роль в качестве факторов риска развития бронхиальной астмы у лиц с наследственной предрасположенностью значительна.

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

Бронхиальная астма, по-гречески “ удушье”, – одно из древнейших заболеваний человека, описанное еще Гиппократом и Гомером.

В конце прошлого столетия произошел существенный рост заболеваемости и летальности среди больных бронхиальной астмой. Проблемы диагностики, лечения и профилактики этого заболевания приобрели мировое значение.

Под эгидой ВОЗ ведущими мировыми учеными была разработана глобальная инициатива (программа, консенсус) по ключевым вопросам астмы, представленная в докладе ”Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы” (GINA, 1995). На основе международного консенсуса в России и других странах были разработаны национальные и региональные программы по борьбе с бронхиальной астмой. Основные положения российской программы были утверждены на 6-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания в 1996 г.

В 2002 г. была опубликована обновленная версия доклада GINA, включившая последнюю научную информацию и рекомендации по дальнейшим исследованиям в разных областях бронхиальной астмы.

С современных научных позиций бронхиальная астма– это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей с участием разнообразных клеточных элементов, прежде всего, эозинофилов, тучных клеток и Т-лимфоцитов, сопровождающееся гиперреактивностью бронхов и склонностью к бронхоспазму, что приводит к эпизодам обратимой (спонтанно, либо под влиянием лечения)бронхиальной обструкции. Клинически это проявляется приступами удушья, астматическим статусом или дыхательным дискомфортом в виде приступообразного кашля, свистящего дыхания и одышки.

Бронхиальная астма развивается, как правило, на фоне наследственной предрасположенности к аллергическим заболеваниями и часто ассоциируется с внелегочными признаками аллергии (аллергический дерматит, ринит, отек Квинке и др.)

Эпидемиология.По данным эпидемиологических исследований в большинстве развитых стран Европы, в том числе России, и США бронхиальной астмой страдают 5% взрослого населения. Среди детей распространенность болезни выше – в среднем 7%.

Показатели официальной медицинской статистики по обращаемости не отражают реальную распространенность астмы, так как учитывают в основном больных со среднетяжелым и тяжелым течением болезни. Пациенты с легкой формой болезни, как правило, не охвачены врачебным контролем и не получают профилактического лечения, что способствует прогрессированию болезни.

Рост заболеваемости бронхиальной астмой в последние годы связывают с ухудшением экологии, появлением в окружающей среде новых агрессивных поллютантов и аллергенов, с употреблением продуктов питания, содержащих консерванты, с иммунодефицитными состояниями, способствующими внутриклеточному персистированию респираторных вирусов и других инфекционных агентов.

Причинами летальных исходов при бронхиальной астме являются тяжелые осложнения и несвоевременность оказания медицинской помощи при обострении астмы.

Этиология.В развитии болезни играют роль внутренние и внешние факторы риска.

1. Генетическая предрасположенность к астме выявляется у 40–50% больных. Маркерами предрасположенности могут быть определенные гены лекоцитарного антигенного комплекса (НLА), которые до сих пор, несмотря на современные возможности молекулярной биологии и генетики, не идентифицированы. Высказана гипотеза о мутациях кластеров генов, регулирующих цитокиновый профиль и уровень Ig Е в сыворотке крови, в 5-й хромосоме. Обнаружены генные зоны, имеющие значение для развития атопии, в 11,12 и 13-й хромосомах.

2. Генетическая предрасположенность к атопии – способности организма к повышенной выработке Ig E при воздействии аллергенов внешней среды – выявляется у 50% больных бронхиальной астмой. Клинически атопия наиболее часто проявляется аллергическим ринитом, конъюнктивитом, атопическим дерматитом и др. Атопия и бронхиальная астма могут наследоваться независимо друг от друга. Их сочетание у родителей значительно увеличивает риск возникновения астмы у ребенка.

3. Гиперреактивность дыхательных путей проявляется выраженным бронхоспазмом при контакте с провоцирующими веществами. Она тесно связана с высоким уровнем Ig E, повышением активности холинергических механизмов, снижением чувствительности β2— рецепторов.

4. В детском возрасте астмой чаще болеют мальчики из-за более узкого просвета дыхательных путей и повышенного тонуса бронхиального дерева. В пубертатном периоде и среди взрослых астма развивается чаще у лиц женского пола.

5. Предрасполагают к развитию бронхиальной астмы нарушение метаболизма арахидоновой кислоты (при аспириновой астме), дефицит IgА и снижение функции Т-супрессоров (при инфекционно-зависимой астме).

Реализации наследственной предрасположенности к бронхиальной астме способствуют внешние факторы. К ним относятся различные бытовые и внешние аллергены, профессиональные факторы, воздушные поллютанты, вирусные, бактериальные и паразитарные инфекции, пищевые продукты, курение, социально-экономические условия и лекарственные средства.

1. Бытовыми аллергенами являются домашняя и бумажная пыль, шерсть и перхоть домашних животных (собак, особенно кошек), моча грызунов, тараканы, дафнии (корм для аквариумных рыбок), плесневые и дрожжевые грибки. Наиболее распространенными аллергенами являются домашние клещи, которых насчитывается более 30 видов. В 1 г домашней пыли может содержаться несколько тысяч особей. Клещи питаются чешуйками эпидермиса кожи человека и животных, заселяя матрасы, подушки, ковры и мягкую мебель. Частота сенсибилизации к аллергенам кошки среди больных, страдающих бронхиальной астмой, достигает 70 – 90%. Благоприятные условия для скопления бытовых аллергенов создают кондиционеры, являющиеся оптимальным местом для роста грибков.

2. К внешним аллергенам относится пыльца деревьев и трав – дуба, ольхи, ивы, березы, тополя, одуванчика, амброзии, тимофеевки, полыни и других более 200 видов растений, особенно во время их цветения. Пыльца растений часто вызывает не только атопическую бронхиальную астму, но и другие сезонные аллергические заболевания – поллинозы (риниты, конъюнктивиты и др.).

3. Профессиональными сенсибилизирующими агентами являются более 300 белковых, органических и неорганических веществ: зерновая и древесная пыль, мука, латекс, соли металлов, красители, химические растворители, продукты биотехнологии и т.п.

4. Атмосферные поллютанты – промышленный (индустриальный) смог, содержащий в основном двуокись серы, и фотохимический смог, состоящий из двуокиси азота и озона.

Имеет значение загрязнение воздуха и внутри помещений, чему способствует приготовление пищи с использованием в качестве топлива природного газа, дров или угля, выделяющих при горении окислы азота, применение современных строительных и мебельных материалов, выделяющих формальдегид и другие химические продукты. Несомненно, влияет на развитие бронхиальной астмы активное и пассивное курение.

4. В развитии бронхиальной астмы определенную роль играют респираторные вирусные и бактериальные инфекции, особенно респираторно-синцитиальный вирус.

5. К пищевым аллергенам относятся куриный, рыбный и яичный белок, пищевые консерванты, цитрусовые и др.

6. Лекарственные средства могут вызвать аллергическую бронхиальную астму (антибиотики, ферментные препараты, иммуноглобулины, сыворотки и др.) и неаллергическую бронхиальную астму вследствие “псевдоаллергических” механизмов. Так, на фоне приема аспирина и других НПВС возможны нарушения обмена арахидоновой кислоты, приводящие к “аспириновой” бронхиальной астме.

Нередко у больного бронхиальной астмой имеется сочетание различных причинных факторов.Иногда аллергенами становятся перхоть и другие физиологические выделения близких пациенту людей.

Выделяют триггерыбронхиальной астмы – факторы риска, вызывающие обострение болезни. К ним относятся внешние факторы, явившиеся причиной болезни, и неспецифические агенты – чрезмерная физическая и эмоциональная нагрузка, воздействие холодного и влажного воздуха, раздражающих газов, респираторная инфекция, беременность и др.

Патогенез.В результате хронического воспалительного процесса под воздействием медиаторов воспаления развивается гиперреактивность бронхиального дерева, приводящая к бронхиальной обструкции и респираторным симптомам.

Развитие гиперреактивности бронхов осуществляется как иммунными, так и неиммунными механизмами, роль которых неодинакова при различных вариантах болезни.

Иммунные механизмы. Иммунная система человека осуществляет свои функции через антитело-опосредованные (гуморальный иммунитет) и клеточно-опосредованные (клеточный иммунитет) реакции. В большинстве случаев в развитии воспаления при бронхиальной астме играют роль аллергические реакции I и IV типов по классификации R. Coombs и

При попадании в респираторные отделы легких чужеродного антигена он взаимодействует с лимфоцитами, которые индуцируются в субпопуляции Т-хелперов I и II типа и начинают вырабатывать цитокины.

Тh1-хелперы вырабатывают преимущественно цитокин IL2 и несут ответственность за развитие реакции гиперчувствительности клеточного замедленного (IV) типа. При повторном контакте аллергена и сенсибилизированных лимфоцитов происходит их активация с выделением интерлейкинов и лизосомных ферментов. К месту аллергической реакции привлекаются макрофаги и гранулоциты, формируется очаг персистирующей воспалительной реакции. Данный тип реакций характерен для инфекционно-зависимой формы бронхиальной астмы.

Тh2-хелперы продуцируют цитокины IL-4, IL-5, IL6, способствующие секреции В-лимфоцитами специфических антител – IgЕ, которые фиксируются на мембранах тучных клеток и эозинофилов. При повторном попадании чужеродного антигена в организм сенсибилизированного больного он взаимодействует со специфическими IgЕ, что приводит к немедленной дегрануляции тучных клеток и высвобождению большого количества медиаторов воспаления (гистамина, серотонина), обладающих мощным бронхоконстрикторным действием. Активация тучных клеток запускает продукцию простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанаА2, цитокинов (интерлейкинов) и других биологически активных веществ, привлекающих к месту контакта с аллергеном эозинофилы, лимфоциты, моноциты и гранулоциты. В поздней стадии аллергической реакции (через 6–12 часов) в стенке бронха доминирует эозинофильная клеточная инфильтрация.

IgЕ- зависимый тип аллергической реакции характерен для атопической формы бронхиальной астмы.

Аллергические реакции при бронхиальной астме имеют 3 стадии: иммунологическую, характеризующуюся образованием специфических антител или сенсибилизированных лимфоцитов при первом контакте с чужеродным антигеном, патохимическую, сопровождающуюся выделением биологически активных медиаторов аллергии при повторном воздействии аллергена, и патофизиологическую, клинически проявляющуюся приступом удушья в результате бронхоспазма, отека слизистой оболочки бронхов, гиперсекреции вязкой мокроты.

Неиммунные (псевдоаллергические) реакции бронхиальной астмы развиваются без предшествующей сенсибилизации организма, то есть без иммунологической стадии. Примером таких реакций служат:

— прямая, антигеннезависимая дегрануляция тучных клеток под влиянием, холодного воздуха, гипервентиляции;

-альтернативный путь активации комплемента под воздействием йод-контрастных веществ;

— нарушение метаболизма арахидоновой кислоты в лейкоцитах и тромбоцитах при приеме нестероидных противовоспалительных средств (являющихся ингибиторами циклооксигеназы) с выработкой лейкотриенов (медленно реагирующей субстанции анафилаксии);

— гиперреактивность тучных клеток и снижение чувствительности
b2— рецепторов бронхов в результате нарушений гормонального статуса организма – глюкокортикоидной недостаточности, гиперэстрогенемии и гипопрогестеронемии;

— прямое повреждающее действие инфекционных агентов, в частности респираторно-синтициального вируса, на β2— рецепторы бронхов;

— дисбаланс нервной регуляции тонуса бронхов – преобладание активности парасимпатической нервной системы.

Облигатным признаком бронхиальной астмы (ее биомаркером) является обратимая обструкция дыхательных путей.

В основе бронхиальной обструкции при бронхиальной астме лежат несколько патогенетических механизмов:

— спазм гладкой мускулатуры бронхов;

— воспалительный отек слизистой оболочки бронхов;

— закупорка просвета бронхов вязким секретом.

Все эти признаки обратимы спонтанно, либо под влиянием лечения. При длительно протекающих тяжелых формах болезни (чаще инфекционно-зависимых) развивается морфологическая перестройка бронхов (ремоделирование), и обструкция становится необратимой. На этой стадии бронхиальная астма приобретает черты ХОБЛ.

В воспалительном процессе при бронхиальной астме значительная роль принадлежит эозинофилам. Эозинофил считается вторым биомаркером болезни.

Классификация бронхиальной астмы. Согласно международному консенсусу и МКБ – 10 пересмотра выделяют две основные формы бронхиальной астмы:

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: Для студента самое главное не сдать экзамен, а вовремя вспомнить про него. 9949 — | 7468 — или читать все.

91.105.232.77 © studopedia.ru Не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования. Есть нарушение авторского права? Напишите нам | Обратная связь.

Отключите adBlock!
и обновите страницу (F5)

очень нужно

Ожирение и бронхиальная астма — генетика и патофизиология взаимного влияния

Резюме. Негативное воздействие ожирения на течение бронхиальной астмы обусловлено повышенной экспрессией общих генов

У лиц с ожирением повышена активность генов, ответственных за процессы хронического воспаления при бронхиальной астме. К таким выводам пришли ученые из Университета Буффало (University at Buffalo), штат Нью-Йорк, США, установившие физиологические механизмы взаимосвязи бронхиальной астмы и ожирения.

Полученные результаты указывают на новые возможности в лечении пациентов с бронхиальной астмой и ожирением, в частности, на необходимость уменьшения массы тела у данной категории больных. Результаты работы опубликованы онлайн в «Obesity» и включают обзор двух связанных между собой исследований — сравнительного исследования с участием лиц с ожирением и нормальной массой тела, а также экспериментального исследования по изучению изменений ряда биологических индикаторов, в том числе активности генов, связанных с бронхиальной астмой, у лиц с патологическим ожирением и сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа после проведения бариатрического хирургического лечения.

В сравнительном исследовании у лиц с ожирением и с патологическим ожирением выявлена повышенная активность 4 генов, ассоциирующихся с хроническим воспалением при бронхиальной астме.

Повышенная экспрессия указанных генов проявляется в повышенной продукции моноцитами таких медиаторов воспаления, как интерлейкин-4, и мембранных цитокинов из семейства факторов некроза опухоли — LIGHT и лимфотоксина-β, участвующих в формировании процессов аллергического воспаления и ряда других патологических процессов в бронхиальных путях при бронхиальной астме.

У лиц с ожирением и патологическим ожирением в плазме крови выявлены повышенные концентрации двух ассоциирующихся с бронхиальной астмой факторов — матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) и метаболитов оксида азота (nitric oxide — NO). ММР-9 ассоциируется с процессами воспаления при бронхиальной астме, метаболиты NO — нитраты и нитриты — являются индикаторами оксидативного стресса.

У лиц с ожирением и патологическим ожирением после проведения хирургического бариатрического лечения выявлено существенное снижение концентрации в плазме крови ММР-9 и метаболитов NO. Установлено также снижение активности 6 ассоциирующихся с бронхиальной астмой генов, в том числе таких ключевых факторов, как интерлейкин-4, LIGHT, лимфотоксин-β и интерлейкин-33. Эти изменения отмечали параллельно с уменьшением массы тела больных и улучшением их состояния в отношении диабетического статуса.

В исследовании впервые продемонстрированы патофизиологические и иммунопатологические механизмы взаимосвязи ожирения и бронхиальной астмы. До настоящего времени эта связь имела сугубо механистический аспект, поскольку негативное воздействие ожирения на клинику бронхиальной астмы объясняли лишь высоким стоянием диафрагмы с соответствующим уменьшением жизненного объема легких.

Особенно важным в данном исследовании является установление патофизиологической основы связи ожирения, бронхиальной астмы и сахарного диабета 2-го типа, поскольку ожирение и сахарный диабет 2-го типа ассоциируются с повышением показателей заболеваемости бронхиальной астмой в последние годы более чем в 2 раза.

В сравнительном исследовании участвовали 22 пациента с нормальной массой тела, 23 — с ожирением (11 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, остальные — без) и 15 — с патологическим ожирением и сахарным диабетом 2-го типа.

Установлено, что ожирение ассоциируется с повышенной экспрессией генов, связанных с бронхиальной астмой и повышенными концентрациями в плазме крови ММР-9 и метаболитов NO, независимо от наличия у пациентов сахарного диабета 2-го типа.

Одна из сильных сторон данного исследования — отсутствие у участников диагноза бронхиальной астмы, что обеспечивает определенный уровень достоверности выявленных корреляций, исключающий фактор воздействия самого заболевания.

Следующим шагом ученых в данном направлении станет изучение влияния уменьшения массы тела у пациентов с ожирением на клиническое течение бронхиальной астмы — подготовка к данным клиническим исследованиям уже началась.

Fii Sanatos

Бронхиальная астма у детей

Общая характеристика заболевания

Бронхиальная астма – это хроническое заболевание дыхательных путей, патогенетическую основу которого составляет аллергическое воспаление и гиперреактивность бронхов, характеризующееся повторными эпизодами бронхиальной обструкции, обратимой спонтанно или под влиянием проводимого лечения, проявляющейся одышкой, свистящими хрипами в легких, нередко слышными на расстоянии, кашлем, чувством стеснения в груди, чаще ночью и (или) ранним утром.

Эпидемиология астмы

Распространенность астмы среди детей и взрослых составляет 10-15% и 5-10% соответственно. Несмотря на оптимизацию подходов к ведению больных астмой, смертность от этого заболевания не снижается. Причины повсеместного возрастания болезненности/смертности остаются не всегда установленными.

Факторы риска для БА

Факторы риска для БА могут быть классифицированы как:

  • внутренние факторы (или врожденные характеристики организма), которые обусловливают предрасположенность человека к развитию БА или защищают от нее;
  • внешние факторы, которые вызывают начало заболевания или развитие БА у предрасположенных к этому людей, приводят к обострению БА и/или длительному сохранению симптомов болезни.

Факторы предрасположения к БА

  • генетическая предрасположенность (генетика астмы): оксид азота, белок катепсин G, эозинофильная пероксидаза, катионный белок и др.
  • центральное звено – иммунологическая предрасположенность с эффектами повышенного количества и активности Т-хелперов 2-ого типа и др.
  • атопия
  • гиперреактивность дыхательных путей

Внешние факторы

Факторы, способствующие развитию БА у предрасположенных к этому людей:

  • домашние аллергены: домашняя пыль, аллергены животных, аллергены тараканов, грибы
  • внешние аллергены: пыльца, грибы
  • профессиональные (сенсибилизаторы)
  • курение: пассивное курение, активное курение,
  • воздушные поллютанты: внешние поллютанты, поллютанты помещений
  • респираторные инфекции
  • гигиеническая гипотеза, паразитарные инфекции
  • социально-экономический статус, число членов семьи
  • диета и лекарства
  • ожирение

Факторы, провоцирующие обострения БА

  • домашние и внешние аллергены
  • поллютанты помещений и внешние воздушные поллютанты
  • респираторные инфекции
  • физическая нагрузка и гипервентиляция
  • изменение погодных условий
  • двуокись серы
  • пища, пищевые добавки, лекарства
  • чрезмерные эмоциональные нагрузки
  • курение (активное и пассивное)
  • ирританты, такие как — домашние аэрозоли, запахи, краски

Механизмы развития бронхиальной астмы

Бронхиальная астма (БА) – хроническое воспалительное заболевание респираторного тракта, протекающее с рецидивирующими обострениями.
Хроническое воспаление дыхательных путей неизменно связано с повреждением и восстановлением бронхиального эпителия, что приводит к структурным и функциональным изменениям, известным как — ремоделирование дыхательных путей.

В настоящее время принято считать, что в основе рецидивирующих обострений БА лежит воспаление бронхов, их ремоделирование и нарушенный нейрогенный контроль. Оставайтесь рядом с нами на facebook:

Симптомы

  • приступообразный сухой кашель, чаще рано утром или ночью, который может сопровождаться свистящими хрипами в груди. По окончании приступа возможно отделение небольшого количества вязкой желтой мокроты
  • одышка с преимущественным затруднением выдоха
  • чувство нехватки воздуха
  • чувство заложенности в груди
  • свист в грудной клетке
  • приступы удушья

Указанные симптомы беспокоят чаще всего ночью, ранним утром и при контакте с различными провоцирующими факторами:

  • аллергенами: некоторые продукты питания (например: цитрусы, шоколад, молоко, орехи и т.п.), лекарственные препараты (например, антибиотики), домашняя и библиотечная пыль, пыльца растений, шерсть животных;
  • вдыхание холодного воздуха;
  • контакт с продуктами бытовой химии (чистящие средства, порошки, парфюмерия);
  • физические нагрузки (например, бег);
  • острые респираторные вирусные заболевания (простуда) и т.п.

В момент приступа человек старается принять сидячее положение с упором рук в стол или сиденье стула (так легче дышать).

Формы бронхиальной астмы:

  • преимущественно аллергическая – ее возникновение связано с установленным аллергеном, например, некоторыми продуктами питания (цитрусы, шоколад, молоко, орехи и т.п.), домашней, библиотечной пылью, пыльцой растений, шерстью животных. В рамках аллергической формы выделяют так называемую атопическую бронхиальную астму: как правило, возникает она с раннего детства и имеет склонность к повышенной чувствительности к бытовым факторам (например, чистящие средства, стиральные порошки и т.д.);
  • неаллергическая – связана с факторами неаллергической природы (например, с гормональными изменениями у женщин в период менструального цикла). К этой форме относится так называемая идиосинкразическая (или аспириновая) бронхиальная астма, проявляющаяся непереносимостью аспирина, нестероидных противовоспалительных препаратов и всех лекарств желтого цвета, симптомами бронхиальной астмы (приступы удушья, сухого кашля, одышки с затруднением выдоха) и образованием полипов (доброкачественные разрастания мягких тканей, выступающие над слизистой оболочкой) в полости носа;
  • смешанная (сочетает признаки двух вышеуказанных форм).

Отдельно выделяют кашлевой вариант бронхиальной астмы, который проявляется только приступами кашля, без одышки и удушья.

По тяжести течения заболевания выделяют следующие формы заболевания.

  • Бронхиальная астма интермиттирующего (перемежающегося) течения легкой степени:
    • редкие приступы астмы (приступы одышки и кашля) – реже 1 раза в неделю;
    • в ночное время приступов астмы нет;
    • нормальные показатели функции внешнего дыхания по данным спирометрии (метод исследования функции дыхания): ОФВ1 (объем форсированного выдоха за первую секунду) более 80%;
    • нормальные показатели функции внешнего дыхания по данным пикфлоуметрии (метод исследования функции дыхания, применяемый пациентами для самоконтроля в домашних условиях с помощью специального прибора — пикфлоуметра): разброс ПСВ (пиковая скорость выдоха – параметр, оценивающий состояние функции дыхания) между утренними и вечерними показателями менее 20%.
  • Бронхиальная астма персистирующая (постоянная) легкой степени:
    • приступы астмы не менее 1 раза в неделю (но не более 1 раза в день);
    • возможны приступы астмы в ночное время;
    • нормальные показатели функции внешнего дыхания по данным спирометрии (метод исследования функции дыхания): ОФВ1 более 80%;
    • небольшие нарушения функции внешнего дыхания по данным пикфлоуметрии: разброс ПСВ между утренними и вечерними показателями от 20% до 30%.
  • Бронхиальная астма персистирующая средней тяжести:
    • приступы астмы чаще 1 раза в неделю;
    • обострения заболевания нарушают работоспособность (учащение приступов днем или ночью);
    • ночные приступы астмы более 1 раза в неделю;
    • умеренные нарушения функции внешнего дыхания по данным спирометрии (метод исследования функции дыхания): ОФВ1 60-80%;
    • разброс между утренними и вечерними показателями ПСВ более 30%.
  • Бронхиальная астма персистирующая тяжелой степени:
    • постоянные приступы в течение дня;
    • работоспособность сильно ограничена;
    • частые ночные приступы астмы;
    • значительные нарушения функции внешнего дыхания по данным спирометрии (метод исследования функции дыхания): ОФВ1менее 60%;
    • разброс между утренними и вечерними показателями ПСВ более 30%.

По уровню контроля над заболеванием (по выраженности проявлений бронхиальной астмы) выделяют следующие его формы: Оставайтесь рядом с нами на facebook:

  • Контролируемая:
    • дневных симптомов нет или меньше 2 в неделю;
    • нет ночных симптомов;
    • нет ограничения физической активности;
    • нет потребности в бронхолитиках (препараты для быстрого снятия приступа) или потребность в их использовании менее 2 раз в неделю;
    • нет обострений в течение года;
    • нормальные показатели функции внешнего дыхания.
  • Частично контролируемая (неполностью контролируемая) – при наличии любого из нижеперечисленных признаков:
    • дневные симптомы более 2 в неделю;
    • есть ночная симптоматика;
    • есть ограничение физической активности;
    • потребность в бронхолитиках (препараты для быстрого снятия приступа) более 2 раз в неделю;
    • есть обострения в течение года;
    • сниженные показатели функции внешнего дыхания.
  • Неконтролируемая – выставляется при наличии трех и более признаков частично контролируемой бронхиальной астмы.
  • Обострение – резкое ухудшение течения заболевания, нарастание всех симптомов.

Диагностика

  • Оценка анамнестических данных:
    • преморбидный фон (недоношенность, нерациональное вскармливание, атопические заболевания, частые ОРВИ)
    • наследственный аллергологический анамнез
    • связь заболевания с причинными аллергенами
    • экоаллергия, табачный дым
    • повторяющиеся эпизоды бронхообструкции и эффективность бронхолитической терапии
  • Клиническая симптоматика:
    • экспираторная одышка
    • свистящие хрипы
    • чувство дыхательного дискомфорта
    • приступообразный кашель.
  • Оценка функции внешнего дыхания:
    • спирография с оценкой степени выраженности и обратимости бронхообструкции по показателям (FEV1 — объем форсированного выдоха за 1 секунду, FVC — форсированная жизненная емкость легких, соотношение FEV1/ FVC;
    • анализ спирографии с применением нагрузочных и медикаментозных тестов;
    • пикфлоуметрия — мониторирование суточной вариабельности пиковой скорости выдоха
  • Иммунологическое исследование:
    • оценка показателей системной иммунологической защиты (клеточных, гуморальных и макрофагальных) и факторов местного иммунитета с учетом количественных показателей и функционального состояния различных звеньев иммунной системы.
  • Аллерготестирование для выявления причинно-значимых аллергенов:
    • методы in vitro (определение причинно значимых аллергенов с использованием ИФА, ИТМ и т.д.)
    • методы in vivo (скарификационные и уколочные тесты).

Лечение

Основные цели и задачи терапии БА у детей

  • ликвидация или смягчение клинических проявлений заболевания (достижение контроля БА)
  • уменьшение частоты и выраженности обострений
  • предотвращение развития угрожающих жизни состояний и летальных исходов
  • нормализация или улучшение показателей функции внешнего дыхания
  • восстановление и поддержание жизненной активности (соответствующей возрасту), включая переносимость физических нагрузок
  • отмена или снижение потребности в бронхолитической терапии
  • предотвращение побочных эффектов лекарственной терапии
  • предупреждение инвалидизации

Основные направления в терапии БА у детей и подростков

  • устранение воздействия причинных факторов (элиминационные мероприятия)
  • превентивная (контролирующая) терапия
  • фармакотерапия острого периода болезни
  • аллерговакцинация
  • реабилитация
  • обучение пациентов и их родителей

Фармакотерапия БА

Контролирующие препараты:

  • противовоспалительные средства
  • препараты кромоглициловой кислоты и недокромила натрия
  • ингаляционные кортикостероиды
  • антилейкотриеновые препараты
  • длительнодействующие бронхолитики
  • сальметерол и Формотерол
  • комбинированные препараты
  • ИГКС+длительнодействующие бета-2-агонисты

Препараты, облегчающие состояние:

  • быстродействующие бета-2-агонисты (сальбутамол, фенотерол, тербуталин)
  • метилксантины (теофиллин)
  • холинолитики (ипратропиума бромид)
  • комбинированные препараты (фенотерол + ипратропиума бромид)

Путь введения: ингаляционный (дозирующие ингаляторы, небулизация), пероральный, парентеральный
Современные представления о патогенезе бронхиальной астмы позволили пересмотреть подходы к ее лечению.

Рекомендуемые лекарственные средства в зависимости от степени тяжести заболевания у детей до 5 лет

Для всех ступеней: помимо ежедневного приема препаратов для контроля заболевания, для купирования острой симптоматики следует применять ингаляционный β2-агонист быстрого действия по потребности, однако не чаще 3-4 раз в день.

Степень тяжести Ежедневный прием препаратов для контроля заболевания Другие варианты лечения
Ступень 1
Интермиттирующая БА
Нет необходимости
Ступень 2
Легкая персистирующая БА
Ингаляционный ГКС (низкие дозы) Теофиллин замедленного высвобождения или
Кромогликат натрия
Ступень 3
Персистирующая БА средней степени тяжести
Ингаляционный ГКС (средние дозы)
  • Средние дозы ингаляционных кортикостероидов + ингаляционный пролонгированный b2-агонист (фиксированная комбинация: флутиказон/сальметерол);
  • Средние дозы ингаляционных кортикостероидов + теофиллин с медленным высвобождением.
  • Высокие дозы ингаляционных кортикостероидов
Ступень 4
Тяжелая персистирующая БА
  • Высокие дозы ИГКС + один или более следующих лекарственных средств при необходимости:
  • Ингаляционный пролонгированный b2-агонист (фиксированная комбинация: флутиказон/сальметерол);
  • Теофиллин с медленным высвобождением;
  • Системный глюкокортикостероид

На всех ступенях: в дополнение к базисной терапии для облегчения симптомов астмы используется короткодействующий b2-агонист по потребности, но не чаще 3-4 раз в день.

Другие средства скорой помощи: ингаляционный антихолинергический препарат, или короткодействующий пероральный b2-агонист, или теофиллин с немедленным высвобождением.

Рекомендуемые лекарственные средства в зависимости от степени тяжести заболевания у детей старше 5 лет

Для всех ступеней: помимо ежедневного приема препаратов для контроля заболевания, для купирования острой симптоматики следует применять ингаляционный β2-агонист быстрого действия по потребности, однако не чаще 3-4 раз в день.

Степень тяжести Ежедневный прием препаратов для контроля заболевания Другие варианты лечения
Ступень 1
Интермиттирующая БА
Нет необходимости Нет необходимости
Ступень 2
Легкая персистирующая БА
  • Ингаляционный ГКС (низкие дозы)
  • Теофиллин замедленного высвобождения или
  • Кромогликат натрия
Ступень 3
Персистирующая БА средней степени тяжести
  • Низкие/средние дозы ингаляционных кортикостероидов +ингаляционный пролонгированный b2-агонист (возможна фиксированная комбинация: флутиказон/сальметерол);
  • Средние дозы ингаляционных кортикостероидов + теофиллин с медленным высвобождением
  • Средние дозы ингаляционных кортикостероидов + пероральный пролонгированный b2-агонист
  • Высокие дозы ингаляционных кортикостероидов
Ступень 4
Тяжелая
персистирующая БА
  • Высокие дозы ингаляционных кортикостероидов + ингаляционный пролонгированный b2-агонист (например, фиксированная комбинация: флутиказон/ сальметерол) + один или более следующих лекарственных средств при необходимости:
  • Теофиллин с медленным высвобождением,
  • Пероральный пролонгированный b2-агонист,
  • Системный глюкокортикостероид

На всех ступенях: в дополнение к базисной терапии для облегчения симптомов астмы используется короткодействующий b2-агонист по потребности, но не чаще 3-4 раз в день. Другие средства скорой помощи: ингаляционный антихолинергический препарат, или короткодействующий системный b2-агонист, или теофиллин с немедленным высвобождением

В настоящее время лечение ИГКС рекомендуют:

  • начинать на ранних этапах лечения болезни (уже при легкой персистирующей БА)
  • продолжать длительно
  • стартовые дозы должны быть достаточно высокими (соответственно тяжести течения болезни)
  • достигнутый результат (контроль) можно поддерживать низкими дозами ИГКС

Аллерговакцинация причинно — значимым аллергеном

Рекомендуется при сенсибилизации к аллергенам:

  • микроклещей домашней пыли, пыльцевым
  • грибковым (Alternaria,Cladosporium)
  • эпидермальным (шерсть кошки) аллергенам
  • аллергенам перепончатокрылых жалящих – детям в возрасте старше 5 лет подкожным и сублингвальным методом в период стойкой ремиссии болезни (спонтанной или медикаментозной) преимущественно при легком и среднетяжелом течении заболевания.

Противопоказания для иммунотерапии аллергенами: Оставайтесь рядом с нами на facebook:

  • обострение основного заболевания
  • значительные необратимые изменения в дыхательной системе при бронхиальной астме, сопровождающиеся дыхательной недостаточностью (хроническая эмфизема, распространенный деформирующий бронхит, бронхоэктазы и др.)
  • острое интеркуррентное заболевание
  • хроническое заболевание в стадии обострения
  • сочетание атопии с иммунокомплексными болезнями
  • ревматологические заболевания
  • хронические заболевания с недостаточностью функции пораженных систем (почечная недостаточность, печеночная недостаточность, недостаточность кровообращения)
  • активный туберкулезный процесс любой локализации
  • злокачественное заболевание
  • иммунодефицитные состояния

Диетотерапия

  • Диетические режимы пациентам с БА должны строиться с учетом конкретной переносимости продуктов.
  • Всем больным следует ограничить употребление в пищу продуктов, содержащих гистамин (консервы, копчености, колбасы, помидоры, шпинат) или способствующих его высвобождению.
  • Это связано с использованием в пищевой промышленности консервантов, в частности сульфитов, нитратов и др., которые неблагоприятно влияют на течение БА.
  • Не рекомендуются прохладительные газированные напитки и лимонады на основе различных экстрактов и эссенций.
  • Особенно строгую диету нужно соблюдать больным с пищевой и аспириновой непереносимостью, так как все погрешности питания немедленно отражаются на их состоянии.
  • Выбор диеты больным с непереносимостью аспирина существенно затруднен тем обстоятельством, что салицилаты (аналоги аспирина) — содержатся во многих пищевых продуктах.
    • фрукты: яблоки, абрикосы, виноград, лимоны, персики, дыни, апельсины, сливы, чернослив;
    • ягоды: черная смородина, вишня, ежевика, крыжовник, малина, земляника;
    • овощи: огурцы, перец, помидоры, картофель; миндальный орех.
  • Больным с аспириновой непереносимостью противопоказаны лекарственные препараты, обладающие антициклооксидазной активностью, а также продукты, в состав которых входит желтый пиразолоновый краситель – тартразин;
  • Особое значение имеет выбор диеты для больных, принимающих таблетированные гормональные препараты.

Физическая активность

  • С целью восстановления физической работоспособности все больные астмой, должны заниматься физической культурой.
  • Занятия физической культурой и различные методы закаливания являются обязательными для восстановления активности пациентов, эффективным средством как медицинской, так и социальной реабилитации.
  • Сниженная толерантность к физической нагрузке делает мышечную деятельность провоцирующим фактором бронхоспазма.
  • Гипокинезия детей, больных астмой, неблагоприятно сказывается на их росте и развитии, снижает функциональные резервы организма.

Течение болезни

Профилактика БА

В современной клинической аллергологии существует условное понятие: «аллергический марш»

  • Первым шагом аллергического марша является генетическая предрасположенность к атопии
  • Вторым шагом — развитие пищевой сенсибилизации и формирование аллергических поражений кожи у ребенка.
  • Последующие шаги «аллергического марша» — расширение спектра сенсибилизации к бытовым, эпидермальным и пыльцевым аллергенам и формирование аллергических заболеваний респираторного тракта.

В связи с этим различают три уровня профилактической работы: первичную, вторичную и третичную профилактику бронхиальной астмы.

Цель первичной профилактики — предупреждение развития сенсибилизации у детей группы риска.

  • В группу риска по развитию аллергических заболеваний следует относить детей с наследственной предрасположенностью к атопии.
  • Профилактика аллергических болезней у детей, родители или кровные родственники которых страдают аллергической патологией, должна начинаться антенатально.
  • предупреждение развития сенсибилизации у детей группы риска.
  • В группу риска по развитию аллергических заболеваний следует относить детей с наследственной предрасположенностью к атопии.
  • Профилактика аллергических болезней у детей, родители или кровные родственники которых страдают аллергической патологией, должна начинаться антенатально.
  • Важно исключить необоснованный и избыточный прием медикаментов, профессиональные вредности, контакт с лако-красочными изделиями и средствами бытовой химии.
  • В последующем — сохранение грудного вскармливания, гипоаллергенное питание матери в период кормления грудью. Из питания кормящей матери рекомендуется исключать орехи, рыбу и яйца.
  • До шести месяцев ребенка необходимо исключительно вскармливать грудным молоком или искусственной смесью с профилактическим эффектом.
  • Детям группы риска до 1 года не рекомендуется вводить коровье молоко, до 3 лет — рыбу, до 2 лет – орехи и яйца.
  • Необходимо с момента рождения ребенка исключить пассивное курение.
  • Следует оберегать ребенка от контакта с предметами бытовой химии, парфюмерии в аэрозольной упаковке.

Вторичная профилактика

  • Ориентирована на детей со сформировавшейся сенсибилизацией, у которых симптомы астмы отсутствуют.
  • В эту группу относят детей с атопическим дерматитом и аллергическим ринитом, с отягощенным семейным анамнезом по бронхиальной астме в сочетании с повышением в крови уровня общего IgE и выявлением значимых количеств специфических IgE к аэроаллергенам.
  • Вторичная профилактика аллергических заболеваний включает:
  • гипоаллергеное по показаниям питание, рациональный двигательный режим, закаливание ребенка, создание гипоаллергенного быта, рациональный контроль аллергического воспаления в шоковом органе при АД и АР
  • В целях вторичной профилактики БА в этой группе риска предлагается превентивная фармакотерапия.
  • Доказан профилактический эффект длительного (4 – 6 мес.) лечения цитиризином в возрастной дозе.

Третичная профилактика

  • Направлена на предупреждение обострений болезни, ее прогрессирования, осложнений и летального исхода.
  • Она включает контроль окружающей среды и создание гипоаллергенного быта, по показаниям — обеспечение гипоаллергенного питания, достаточное пребывание на свежем воздухе и закаливание, оптимальную, соответствующую степени тяжести бронхиальной астмы, базисную противовоспалительную терапию, иммунотерапию причинным аллергеном, оказание адекватной и в полном объеме неотложной помощи при приступах бронхиальной астмы.
  • Иммунотерапия позволяет существенно улучшить долговременный прогноз БА.

Образовательные программы для больных с БА

Обязательным разделом ведения больных с БА является обучение:

  • Именно просвещение и обучение необходимо для достижения эффекта лечебных и профилактических мероприятий при астме
  • Внедрить систему обучения в практику невозможно без активного участия больного и его семьи, без их образования

Вопросы образования по проблеме астмы в настоящее время рассматриваются широко и включают:

  • повышение качества профессиональной подготовки врачей и поддержание их знаний на современном уровне;
  • достижение преемственности в лечении больных на разных этапах с соблюдением партнерства и постоянного общения в рамках врач (медсестра) — больной — семья.

В настоящее время существуют следующие формы предоставления информации больным с БА:

  • очные формы: астма-школа, астма-день, телефон помощи;
  • заочные формы: брошюры и буклеты, видеофильмы.

Основной формой очного обучения является астма-школа. В настоящее время это главный метод обучения больных астмой и их родителей в Молдове. Оставайтесь рядом с нами на facebook:

Наследственный фактор передачи бронхиальной астмы

Передается ли астма по наследству? Этот вопрос интересует родителей, страдающих от этого заболевания на протяжении многих лет. Опасность возникновения бронхиальной астмы у малыша заставляет серьезно задуматься некоторые семейные пары.

Для ответа на этот вопрос следует знать причины развития астмы, пути передачи и профилактические меры для предупреждения астматических заболеваний.

Многочисленные исследования ученых выявили, что бронхиальная астма является наследственным заболеванием, однако ее огромное отличие от других форм заключается тем, что соблюдая определенные правила, возможно, ее предупреждение. Поэтому будущим родителям необходимо выяснить анамнез заболевания со стороны матери и отца, а также определить возможную аллергическую предрасположенность, так как очень часто аллергия провоцирует развитие бронхиальной астмы.

Факторы развития заболевания

Причинами развития заболевания являются несколько совокупных факторов, то есть бронхиальная астма, по сути, мультифакторное заболевание.С каждым годом обнаруживаются множество новых причин возникновения бронхиальной астмы, однако наиболее вероятными факторами развития являются:

Внешние

  • как правило, заболевание может быть вызвано аллергенами (грибок, пыльца цветущих растений, насекомые и т.д.);
  • острые и хронические инфекции;
  • профессиональная деятельность, связанная с вредными веществами;
  • никотиновая зависимость;
  • неблагоприятная экология;
  • неправильное питание.

Внутренние

  • избыточная масса тела;
  • длительное заболевание бронхитом;
  • отягощенная наследственность;
  • пол больного (наиболее тяжело протекает заболевание, когда оно передается по женской линии).

Однако не следует поддаваться панике при наследственной предрасположенности пациента. Для этого необходимо более подробно узнать о том, что такое генетическая предрасположенность.

Генетический фактор

В этом случае генетика обусловлена особенностями строения и повышенной чувствительности бронхов, а также реакцией иммунной и эндокринной системы на воздействие раздражителя. В нормальном состоянии человек обладает гладкой дыхательной мускулатурой, которая сокращается при раздражении, отвечая защитной реакцией в виде кашля. Он способствует избавлению от слизи из бронхов.

Существует определенное количество пациентов, которые обладают повышенной чувствительностью мускулатуры, выражаясь удушливым кашлем даже на незначительное раздражение (запах табака, духи и т.д.). Кроме того, могут передаваться по наследству иммунные реакции, провоцирующие аллергические приступы. Сочетание всех этих факторов, в свою очередь, приводит к развитию бронхиальной астмы.

Важно учитывать, что огромное значение имеет питание грудного ребенка. Малыши, которые находятся на искусственном вскармливании, намного чаще болеют бронхиальной астмой, чем дети, получающие грудное молоко. Взрослые пациенты тоже должны придерживаться диеты, предусматривающей повышенное содержание свежих фруктов и овощей, в которых присутствует большое количество клетчатки, способствующей хорошей работе пищеварительного тракта.

Лечение

На ранней стадии заболевания достаточно выяснения причины развития бронхиальной астмы и максимально оградить пациента от возможных провокаторов симптоматики (нормализовать питание, сменить обстановку и т.д.). Однако при нарастании удушья необходимо срочное обращение за медицинской помощью.

  • В последнее время медикаментозная терапия чаще всего использует ингаляционные методы лечения, когда лекарственное средство при помощи ингаляции проникает в легкие. Кроме того, достаточно распространено назначение противовоспалительных препаратов (Тайлед, Интал и т.д.) в ингаляционной форме;
  • эти лекарственные средства называются ингаляционными адреномиметиками и направлены на нейтрализацию острого астматического приступа, сопровождающегося удушьем. Чаще всего такая методика используется при лечении детей, оказывая на них минимальное отрицательное воздействие;
  • хорошую эффективность показали небулайзеры при использовании для лечения пациентов любого возраста. Эти аппараты предназначены для превращения лекарственной жидкости в пар при нагревании, который вдыхает пациент для снятия астматического приступа;
  • лекарственные средства для небулайзеров абсолютно безопасны и, в отличие от остальных препаратов для лечения бронхиальной астмы, не оказывают побочного эффекта.

Одновременно с ингаляционными способами лечения активно используется иглотерапия, баротерапия и соляные комнаты.

Меры профилактики

Профилактические мероприятия по предотвращению наследственного возникновения бронхиальной астмы у детей, начинаются еще во время беременности будущей матери. Женщина должна придерживаться строгой диеты, избегая продуктов высокой аллергенности.

  1. Необходимо избавиться от вредных привычек и, особенно от курения в любой форме (пассивного и активного), так как даже вдыхание никотинового дыма может отрицательно сказаться на внутриутробном состоянии малыша. Доказано, что курение во время беременности в 90% случаев способно спровоцировать аллергическую симптоматику у новорожденного ребенка, что напрямую ведет к бронхиальной астме.
  1. Основной профилактической мерой от наследственной передачи заболевания ребенку является грудное вскармливание, особенно в первых 12 месяцев. В этот период времени происходит формирование иммунной системы ребенка и материнское молоко выполняет защитную функцию в организме малыша. Кроме того, необходимо своевременное проведение влажной уборки и проветриваний в помещении, где большую часть времени находится ребенок.
  2. В том случае, когда родители страдают бронхиальной астмой, важно защитить ребенка, убрав из комнаты все предметы, на которых может оседать пыль (ковры, мягкую мебель и т.д.). Кроме того, следует избегать возможных контактов с домашними животными, чтобы не спровоцировать аллергическую реакцию. Если есть опасение, что может возникнуть бронхиальная астма рекомендуется закалять ребенка по мере взросления.
  3. Благотворно влияет морской и лесной воздух, поэтому рекомендуется больше времени проводить на свежем воздухе и заниматься водными процедурами. Это позволит предотвратить возможного наследственного развития заболевания и связанных с этим тяжелых осложнений.

Несмотря на то, что бронхиальная астма представляет серьезную угрозу для современного общества, ученые утверждают, что это заболевание не способно передаваться наследственным путем. Передаваться может только предрасположенность к нему. При выполнении всех необходимых мероприятий существует возможность минимального риска астматических заболеваний.

ГЕНЕТИКА БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Прочитайте:

  1. II. ГЕНЕТИКА ОКРАСОВ И КАЧЕСТВА ШЕРСТИ РАЗЛИЧНЫХ ПОРОД СОБАК
  2. V 8: Фармогенетика.
  3. А. Дифференциальная диагностика приступа бронхиальной астмы
  4. Алгоритм начальной терапии обострений бронхиальной астмы (амбулаторный и стационарный этапы)
  5. Амбулаторная тактика ведения больных бронхиальной астмой
  6. Анализ результатов изучения влияния беременности на течение бронхиальной астмы
  7. Астматический статус. Клиника Неотложная терапия. Реабилитация больных бронхиальной астмой в поликлинике.
  8. Б. Дифференциальная диагностика бронхиальной астмы в межприступный период
  9. Бета-адреностимуляторы, применяемые при бронхиальной астме
  10. Больных бронхиальной астмой обнаружено свыше 50 хемокинов, которые оказывают своё действие через

Во многих исследованиях показано увеличение распространенности БА среди кровных родственников больных, страдающих этим заболеванием (20 — 25% по сравнению с 4% в общей популяции) [135], что предполагает участие в его развитии генетических факторов. Считается, что их вклад в формирование болезни составляет 35 — 70% [136, 137].

В современной генетике в течение последних десятилетий достигнуты большие успехи в понимании структуры и функции человеческого генома. Значительный прогресс наблюдался и в определении роли генетических факторов в развитии фенотипов астмы. Установлено, что отсутствует конкретный и единственный «ген астмы». Вероятно, эта болезнь возникает в результате взаимодействия генов между собой и с окружающей средой [138, 139]. Вместе с тем остается неясным, какое количество генов способствует развитию БА в различных этнических группах.

Поиск генов, связанных с формированием астмы, осуществлялся в 4 направлениях: выработка аллергенспецифических IgE (атопия), развитие бронхиальной гиперреактивности, синтез медиаторов воспаления (цитокинов, хемокинов, факторов роста), соотношение между типами иммунного ответа с участием Th1- и Th2-лимфоцитов.

Изучение семей и анализ взаимосвязи в исследованиях «случай — контроль» показали, что фенотипы астмы могут определяться рядом локусов хромосом [140 — 143]. Идентифицировано более 100 генов, связанных с БА [144, 145]. Основные группы генов приведены в табл. 8-27.

Таблица 8-27. Основные группы генов, связанных с астмой

Группы генов Локализация генов и их функция
Гены, кодирующие синтез цитокинов и хемокинов, ассоциированных с Th2ответом 5q23–q31: ИЛ4, 13; 17q11.2–q21: ССхемокины
Гены, кодирующие рецепторы, ассоциированные с Th2ответом 11q13: ген β цепи высокоаффинного рецептора IgE 5q23–q31: гены β2рецепторов 16p11.2–p12.1: гены рецептора ИЛ4
Гены, участвующие в распознавании антигенов 6 р21.1–p23: HLAD 7q35, 14q11: гены Тклеточных рецепторов (α/δ, β)
Гены, кодирующие синтез медиаторов воспаления 6 р21.1–p23: ФНОα 5q23–q31: ИЛ3, 5, 9; 5липоксигеназа 12q14–q 24.33: STAT6, SCF и др. 20p13: ADAM33

Вместе с тем имеются расхождения между результатами проведенных исследований. Они могут быть частично объяснены анализом различных фенотипов астмы, этническими различиями обследованных популяций и наличием ложноположительных взаимосвязей. Несмотря на это, были неоднократно выявлены несколько областей генома, касающихся развития БА: хромосомная область 5q31 — 33 [146, 147], 11q [148] и 12q [149, 150]. Однако следует отметить, что пока не существует необходимого числа исследований, которые бы повторяли эти результаты.

Один из возможных локусов, связанных с развитием астмы, локализован на 5-й хромосоме (5q23 — 31). Эта область содержит 14 генов, относящихся к БА, повышению уровня IgE [151, 152] и развитию бронхиальной гиперреактивности [151]. В области 5q23 — 31 локализуются гены ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-5, ИЛ-9 и гены, кодирующие CD14 и бета2-адренергические рецепторы. В нескольких исследованиях продемонстрирована их интегральная роль в патогенезе астмы, продукции иммуноглобулина Е и гиперсекреции слизи [153, 154].

В последние годы с помощью позиционного клонирования были выявлены новые гены, связанные с БА и атопией (ADAM-33, DPP10 и др.) [144].

Помимо генов, связанных с предрасположенностью к БА, изучаются гены, определяющие эффективность противоастматических препаратов. Установлен полиморфизм генов, кодирующих синтез бета2-адренорецепторов. Вероятно, наибольшее значение имеет замена в них аминокислот в положении 16 (аргинина на глицин) и 27 (глутамина на глутамат). Показано, что гомозиготные гаплотипы Глутамин-16-Глутамин-16 или Аргинин-16-Аргинин-16 ассоциированы со снижением бронхопротективного действия бета2-адреномиметиков и снижением контроля астмы при лечении сальметеролом и сальбутамолом [155 — 157]. Существуют также гены, регулирующие ответ пациентов на ГКС и антилейкотриеновые препараты [158].

Исследования, касающиеся генетических основ астмы, весьма многообещающи. Несмотря на последние успехи в изучении человеческой генетики, на многие вопросы еще только предстоит ответить. В настоящее время установлено, что большинство генетических факторов, определяющих болезнь, проявляется, взаимодействуя с окружающей средой и другими генами. Объяснение этих сложных механизмов позволит приблизиться к пониманию законов формирования астмы и, в соответствии с этим, развивать новые терапевтические подходы, учитывая индивидуальные особенности заболевания у каждого пациента.

Дата добавления: 2015-01-18 | Просмотры: 595 | Нарушение авторских прав

Ожирение и бронхиальная астма

Связь между ожирением и бронхиальной астмой обсуждается представителями разных специальностей. Оба процесса являются хроническими, сложными и многофакторными по своей природе. В статье дан обзор и анализ основных публикаций с позиций доказательной медицин

Relationship between obesity and asthma discussed by various specialties. Both diseases are chronic, complex and multifactorial. In the article provides an overview and analysis of the major publications from the standpoint of evidence-based medicine.

Часть 2. Начало статьи читайте в № 4, 2014 год

Поиск генетических маркеров при бронхиальной астме и ожирении

Анализ генетических основ различных заболеваний является наиболее стремительно развивающимся направлением современной науки.

Существенные успехи в расшифровке генетических маркеров стали возможными благодаря осуществлению проекта «Геном человека», в ходе выполнения которого была расшифрована нуклеотидная последовательность всех хромосом человека, его геном, то есть совокупность наследственного материала, заключенного в гаплоидном наборе хромосом клеток данного вида организмов. Генетическая характеристика вида в целом, эта энциклопедия жизни, записанная четырьмя буквами, оказалась гораздо сложнее, чем ожидали ученые. При реализации проекта «Геном человека», наиболее известного из многих международных геномных проектов, нацеленных на секвенирование ДНК конкретного организма, предполагалось получить важную информацию для понимания механизмов развития болезней. Однако работа над интерпретацией данных генома находится все еще в своей начальной стадии [34]. Поскольку астма рассматривается как иммуноопосредованное заболевание, приведем в качестве примера некоторые данные о генетическом контроле работы иммунной системы. Общее число генов, ответственных за иммунитет, составляет почти 6% от всего генома. Большая часть этих генов располагается на 6-й хромосоме. Иммунитет человека управляется 2190 генами. 2190 генов состоят из 166 миллионов нуклеотидных пар. Из 2190 генов 633 являются неактивными, то есть кодируемые ими белки никогда не синтезируются в клетках иммунной системы. Из оставшихся 1557 генов на данный момент изучены функции примерно половины, причем известно, что дефекты 130 генов могут провоцировать развитие нарушений иммунитета.

Что касается БА, то на сегодняшний день детально изучено несколько десятков генов, определяющих течение болезни и фенотипы БА, среди которых можно назвать «главные» гены, гены-«модификаторы» и гены-«кандидаты». Учитывая сложность патогенеза астмы, предполагают, что число генов-кандидатов заболевания достаточно велико [35–37] и среди них можно выделить несколько групп таких генов:

  1. Гены факторов антигенного распознавания и гуморального иммунного ответа. К ним относят прежде всего гены цитокинов (интерлейкины, интерфероны, факторы некроза опухолей и т. д.), а также гены рецепторов Т- и В-клеток и гены главного комплекса гистосовместимости.
  2. Гены факторов воспаления, среди которых, видимо, большую важность для астмы имеют гены собственно медиаторов воспаления белковой природы (например, некоторые протеазы) и ферментов их метаболизма, а также гены хемокинов и молекул межклеточной адгезии.
  3. Гены рецепторов цитокинов и агентов воспаления, чьи белковые продукты осуществляют фиксацию внешних молекул-лигандов на клетках-мишенях.
  4. Гены внутриклеточных сигнальных молекул. Это гены большой и гетерогенной группы белков, объединяемых в несколько семейств, которые осуществляют и контролируют трансдукцию сигнала лиганда на «чувствительные» генные локусы. К этой группе, видимо, можно отнести и факторы транскрипции, которые активируются при участии данных посредников.
  5. Другие гены, функционально имеющие отношение к БА, которые невозможно однозначно отнести ни к одной из указанных групп. В их числе можно рассматривать, например, исследуемые отечественными учеными гены биотрансформации ксенобиотиков, в частности, NAT2, CYP1A, GSTT1, GSTM1.

Идентификация кандидатных и других генов, полногеномный поиск генов с анализом сцепления БА с большим набором высокоинформативных генетических маркеров позволили выявить сцепление БА с локусами 5q31.1-33, 6p12-21.2, 11q12-13, 12q14-24.1, 13q12-22, 14q11-12, 16p12.1-11.2 и Xq28/Yq12. Именно здесь расположены наиболее важные гены заболевания, контролирующие ключевые звенья его патогенеза. Хромосома 5q23-34 содержит гены для β2-адренергических рецепторов и гены рецепторов ГКС, ответственных за тонус дыхательных путей, активность симпатической нервной системы и в последующем за модуляцию воспаления как при астме, так и при ожирении. С локусом 5q31.1-33 связаны гены-кандидаты, контролирующие интерлейкин ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5; 5q35 — лейкотриен С4-синтетазу; 6р21.3-23 — главный комплекс гистосовместимости 2-го класса и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α); 10q11.2 — липоксигеназу; 12q24.3 — NO синтетазу-1; 11q12-13 — СС16 (СС10, утероглобин), противовоспалительный белок легких.

Центральным компонентом изучения БА, важным для развития персонализированной медицины, являются фармакогенетические исследования, которые продемонстрировали, что высокая степень гетерогенности ответа пациентов с астмой на фармакотерапию бронходилататорами, ингаляционными ГКС, антилейкотриеновыми (АЛТ) препаратами обусловлена генетической изменчивостью.

Кроме того, геномный скрининг установил еще около 10–15 хромосомных участков, сцепленных с БА. Это данные свидетельствуют о том, что в развитие астматического синдрома включено множество различных генов, каждый из которых способен вносить небольшой вклад в общую генетическую базу заболевания. Показано также, что количество, а также соотносительная важность генов и эффектов окружающей среды или генов-модификаторов в развитии БА варьирует в зависимости от этнического фона. Эти различия могут лежать в основе межпопуляционной вариабельности заболеваемости астмой. Наконец, получила подтверждение идея о различных молекулярных основах БА и атопии: как правило, локусы, сцепленные с БА per se или бронхиальной гиперреактивностью, не проявляли сцепления с уровнем IgE и наличием специфической сенсибилизации по данным кожного тестирования.

Полногеномный поиск генов подверженности к БА проведен также у мышей, имеющих фенотипически сходные с астмой признаки: воспаление дыхательных путей, инфильтрацию эозинофилов и неспецифическую бронхиальную гиперреактивность [38].

В результате было установлено сцепление «астмы» с пятью генными локусами, причем четыре из них соответствуют гомологичным хромосомным областям, где локализованы гены-кандидаты заболевания у человека: 5q31, 6p21, 12q22-24, 17q12-22.

Перечень генов, связанных с ожирением, насчитывает около 300 вариантов [39–41]. Результаты, опубликованные в биологическом научном журнале Nature Genetics, представляют итоги исследования GIANT (Генетическое исследование антропометрических показателей). Специалистами проанализировано 2,8 миллиона вариантов генов, в результате пересмотрены роли ранее известных «генов ожирения» и обнаружены четыре гена, вариации которых связаны с ростом, а также семь ранее неизвестных генов, отвечающих за повышенную массу тела [42, 43].

Безусловный интерес вызывают гены, кодирующие инсулино-подобный фактор роста 1 (insulin-like growth factor 1 — IGF 1), выявленные гены ADAM 33 на хромосоме 20р13, DENND1 B на хромосоме 1q31 [44, 45].

Ассоциации ИМТ и астмы на генетическом уровне изучались многими исследователями, но ни одна из этих ковариаций не была значительной (после коррекции для многократного тестирования), никакой преобладающей ассоциации не обнаружено. Это объясняет гетерогенность патологических процессов и требует изучения других звеньев патогенеза, которые влияют на характер течения астмы, определяют или модифицируют подходы к диагностике и лечению и связаны с функционированием жировой ткани.

Характеристика воспаления и ответ на фармакотерапию

Жировая ткань обладает эндо-, ауто- и паракринной функциями, здесь вырабатываются различные адипокины с про- и противовоспалительным эффектом: лептин, интерлейкин-6, свободные жирные кислоты; протеин, стимулирующий ацетилирование; ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1); трансформирующий ростовой фактор В; ангиотензиноген и др. Жировая ткань содержит важные регуляторы липопротеинового метаболизма: ЛПЛ (липопротеиновую липазу), ГЧЛ (гормоночувствительную липазу), протеин, переносящий эфиры холестерина.

Баланс между противовоспалительными (адипонектин) и провоспалительными (лептин, резистин) адипокинами играет важную роль в ассоциативной связи ожирения и астмы [46].

Лептин, пептидный гормон, регулирующий энергетический обмен (его нередко называют «гормоном голода») в физиологических условиях регулирует потребление энергии и ее расходование. Первоначально описанный как «гормон антитучности», лептин в настоящее время рассматривается как регулятор основного обмена, кроветворения, термогенеза, репродукции, ангиогенеза. Несмотря на то, что лептин действует в качестве гормона, способствующего снижению массы тела, у людей и животных, страдающих ожирением, его концентрация в крови резко повышена, а инъекции экзогенного лептина не дают никакого клинического эффекта. Вероятно, в этом случае наблюдается нарушение каких-либо других компонентов сигнального пути данного гормона, а организм безуспешно пытается компенсировать это, повышая уровень секреции собственного лептина. Как цитокин, лептин обеспечивает тимический гомеостаз и может влиять на секрецию цитокинов острой фазы, таких как ИЛ-1 и ФНО-α. Лептин связан со статусом питания и провоспалительным Th1-иммунным ответом. Снижение концентрации лептина в плазме во время лишения пищи приводит к нарушению иммунной функции. Подобно другим провоспалительным цитокинам лептин, способствуя дифференциации Th1-клеток, может модулировать начало и прогрессирование аутоиммунных реакций [47].

Современные концепции предполагают, что в ходе развития ожирения гипертрофия жировой ткани приводит к местной тканевой гипоксии, фокальному некрозу адипоцитов и, как следствие этого процесса, к усилению рекрутирования макрофагов через активацию толл-подобных рецепторов (TLR). В результате активации макрофагов повышается секреция ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, активируются молекулы адгезии, фагоцитоз, оксидативный стресс. Лептин влияет на воспаление путем усиления синтеза и высвобождения лейкотриенов из альвеолярных макрофагов и лимфоцитов [48, 49]. Такую гипотезу подтверждают результаты исследований, где было продемонстрировано, что лептин in vitro и in vivo регулирует систему интерлейкинов [50]. Примечательно, что в детстве уровень лептина выше у мальчиков, чем у девочек, что может объяснять превалирование астмы у мальчиков, а уровень лептина среди взрослых выше у женщин, чем у мужчин, как и уровень заболеваемости БА.

Специфическая роль лептина в развитии астмы между тем еще далека от разрешения. Роль и место активации других клеток, изменения процессов сигнальных путей, поляризации Т-клеток и активации Th2-ответа, роль трансформирующего фактора роста TGF-β, эотаксина продолжают изучаться [18, 46].

Другие цитокины жировой ткани также участвуют в патогенезе различных воспалительных реакций при ожирении и астме. CXCL5 — цитокин, который производится жировыми клетками в ответ на ФНО, вырабатываемый резидентными макрофагами, и может вызвать несколько связанных с ожирением осложнений, таких как астма, атеросклероз, заболевания кишечника, колиты, сахарный диабет и ретинопатии [51, 52].

Результаты исследований последних лет свидетельствуют о важной роли хронического воспаления жировой ткани, которое рассматривается как следствие и причина ожирения и связанных с ним многочисленных заболеваний. Это воспаление характеризуется клеточной инфильтрацией, фиброзом, изменениями микроциркуляции, сдвигом секреции адипокинов и нарушениями метаболизма жировой ткани, повышением в крови уровня таких неспецифических маркеров воспаления, как С-реактивный белок, фибриноген, выдыхаемый оксид азота (FeNO), лейкоциты, коррелирующих с выраженностью процесса [53].

При воспалении жировой ткани, как и при других воспалительных процессах, развивается фиброз. Адипоциты и преадипоциты под влиянием активированных макрофагов продуцируют компоненты экстрацеллюлярного матрикса, локализующиеся в виде аморфной зоны вокруг адипоцитов и свидетельствующие о повреждении жировой ткани. Примечательно, что снижение веса в результате хирургического лечения больных с ожирением приводило к уменьшению системных параметров воспаления и инфильтрации жировой ткани макрофагами, но не снижало степень фиброза. Подобная ирреверсибельность (необратимость) фиброза в определенной степени объясняет безуспешность терапии ожирения у части больных, несмотря на адекватность проводимого лечения [54, 55].

Как в развитии астмы, так и ожирения принимают участие тучные клетки, которые являются одновременно источником и мишенью для адипоцитокинов. Под действием сигнализационных молекул при метаболическом синдроме наблюдается изменение секреции ИЛ-9, ИЛ-33, стрессорных молекул, включая кортикотропин-высвобождающий гормон (CRH) и нейротензин (NT). В свою очередь, CRH и NT оказывают синергетический эффект на секрецию тучными клетками сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). ИЛ-33 усиливает высвобождение VEGF, индуцированное субстанцией Р (SP), и высвобождение ФНО, индуцированное нейротензином. Как ИЛ-9, так и ИЛ-33 способствуют инфильтрации легких тучными клетками и увеличивают аллергическое воспаление, малочувствительное к ГКС и бронходилататорам. Эти молекулы, экспрессированные на тучных клетках человека, оказывают аутокринный эффект [56].

Патогенетическое значение воспаления жировой ткани для развития бронхиальной астмы имеют медиаторы воспаления, продуцируемые жировой тканью, которые, с одной стороны, могут модулировать иммунные реакции в легких; с другой стороны, хроническое устойчивое, хотя и невысокое по интенсивности, воспаление в жировой ткани влияет

на готовность дыхательных путей к развитию обструкции. Ожирение приводит к снижению эластичности легких, падению легочных объемов и уменьшению калибра дистальных дыхательных путей, а также гиперреактивности бронхов, изменению легочного кровотока, вентиляционно-перфузионному несоответствию, формированию хронической обструкции дыхательных путей из-за нарушения тонуса и сокращения гладких мышц. Это становится важным механизмом усугубляющего воздействия ожирения на течение астмы и тяжесть ее проявлений [57–59].

Идентификация фенотипов БА с помощью кластерного анализа, проведенная в нескольких исследованиях за последнее время, позволяет выделить фенотип тяжелой БА, которая характеризуется поздним началом, большей распространенностью среди женщин, страдающих ожирением и имеющих неэозинофильное воспаление дыхательных путей [60–63].

Механизм неэозинофильного воспаления до конца не ясен, но считают, что нейтрофильный тип воспаления дыхательных путей при БА ассоциирован с повышением уровней ИЛ-8, нейтрофильной эластазы и высокомолекулярной формы матриксной металлопротеиназы-9. Последнее свидетельствует о снижении активности тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ [64].

В то же время развитие ожирения связано с огромным количеством различных изменений в структуре жировой ткани, включающих не только адипогенез, ангиогенез, но и протеолиз внеклеточного матрикса [65].

Активация этих энзимов может модифицировать структуру дыхательных путей и обусловливать прогрессивное снижение функции легких. В любом случае нейтрофильное воспаление при БА связано со значительным ослаблением ответа на терапию противоастматическими препаратами, что характерно для фенотипа астмы с ожирением.

Эти данные определенно свидетельствуют о наличии постоянных трудностей, возникающих при лечении таких больных. Очевидно, что в данном случае речь идет о существенно меньшей степени контроля астмы препаратами базисной терапии, в том числе и из группы ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС). Это может быть связано как с недостаточностью применяемой дозы, так и с возможным развитием толерантности к данной группе препаратов на молекулярно-клеточном уровне. Кроме того, сама терапия высокими дозами ГКС (прежде всего системная) может приводить к девиации воспаления в сторону преобладания нейтрофильного типа, т. к. ГКС способны тормозить апоптоз нейтрофилов, что было показано в исследовании in vitro [66, 67]. В настоящее время не определен маркер нейтрофильного воспаления при БА, который мог бы служить критерием эффективности терапии.

Более высокая частота обострений течения астмы у больных с ожирением также неизбежно приводит к увеличению применения бронхолитических препаратов из групп бета-агонистов, холинолитиков или их комбинации в качестве средств неотложной помощи. Регулярное использование данных препаратов с частотой более двух раз в сутки также свидетельствует о недостаточном контроле астмы и, кроме того, сопряжено с развитием ряда неблагоприятных побочных эффектов. Для пациентов старших возрастных групп, к которым преимущественно и относятся больные астмой с ожирением, побочные эффекты бронхолитиков на сердечно-сосудистую систему могут оказаться достаточно серьезным препятствием к их повседневному применению или даже стать источником дополнительных сопутствующих заболеваний. Кроме того, сам факт зависимости пациента от препаратов неотложной помощи существенно снижает качество его жизни даже вне зависимости от возможных побочных эффектов такой терапии [68].

Авторы [68] провели post-hoc (лат. — «после этого», ретроспективный) анализ, обобщив данные по четырем двойным слепым плацебо-контролируемым исследованиям, в котором прошли рандомизацию 3073 взрослых пациента со среднетяжелой астмой, получавшие монтелукаст (n = 1439), беклометазон (n = 894) или плацебо (n = 740). Первичной конечной точкой было определение числа дней контролируемой астмы; другими конечными точками были показатели ОФВ1, потребность в бета-агонистах и частота ночных пробуждений. Анализы проводились с использованием классификации ИМТ как нормальное значение ( с мониторингом программ лечения.

Литература

  1. Lavie P. Who was the first to use the term Pickwickian in connection with sleepy patients? History of sleep apnoea syndrome // Sleep Med Rev. 2008; 12 (1): 5–17.
  2. Osler W. Principles and Practice of Medicine. 6 th ed. London: S >(часть 7). Немедикаментозное лечение // Проблемы эндокринологии. 2012, 2, с. 62–70.
  3. Sismanopoulos N. et. al. Do mast cells link obesity and asthma? // Allergy. 2013; 68 (1): 8–15.
  4. Цибулькина В. Н., Цибулькин Н. А. Бронхиальная астма и ожирение: совпадение или закономерность? // Практическая медицина. 2011, ноябрь.
  5. Beuther D. A., Weiss S. T., Sutherland E. R. Obesity and asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174: 112–119.
  6. Fredberg J. J. Airway obstruction in asthma: does the response to a deep inspiration matter? // Respir Res. 2001; 2: 273–275.
  7. Wenzel S. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes // Lancet. 2006; 368: 804–813.
  8. Haldar P., Pavord I., Shaw D. et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes // Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178: 218–224.
  9. Moore W. C., Meyers D. A., Wenzel S. E. et al. >27 (3): 495–503.
  10. Giouleka P., Papatheodorou G., Lyberopoulos P. // Eur J Clin Invest. 2010; 41 (1): 30–38.
  11. Camargo C. A. et al. Body mass index and response to asthma therapy: fluticasone propionate/salmeterol versus montelukast // J Asthma. 2010; 47 (1): 76–82.
  12. Anderson W. J., Lipworth B. J. Does body mass index influence responsiveness to inhaled corticostero >108 (4): 237–242.
  13. Kattan M. et al. Asthma Control, Adiposity and Adipokines among Inner-City Adolescents // J Allergy Clin Immunol. 2010; 125 (3): 584–592.
  14. Hakala K., Stenius-Aarniala B., Sovijarvi A. Effects of weight loss on peak flow variability, airways obstruction, and lung volumes in obese patients with asthma // Chest. 2000; 118: 1315–1321.
  15. Stenius-Aarniala B., Poussa T., Kvarnstrom J., Gronlund E. L., Ylikahri M., Mustajoki P. Immediate and long term effects of weight reduction in obese people with asthma: randomised controlled study // BMJ. 2000; 320: 827–832.
  16. Reddy R. C. et al. The effects of bariatric surgery on asthma severity // Obes Surg. 2011; 21 (2): 200–206.
  17. Moreira A., Bonini M., Garcia-Larsen V., Bonini S., Del Giacco S. R., Agache I., Fonseca J., Papadopoulos N. G., Carlsen K.-H., Delgado L., Haahtela T. Weight loss interventions in asthma: EAACI Evidence-Based Clinical Practice Guideline (Part I) // Allergy. 2013; 68: 425–443.
  18. The GRADE working group. Grading quality of evidence and strength of recommendations // BMJ. 2004; 328: 1490–1494.
  19. Guyatt G. H. et al. GRADE guidelines: 12. Preparing summary of findings tables — binary outcomes // J Clin Epidemiol. 2012. May 18.

Н. Г. Астафьева 1 , доктор медицинских наук, профессор
И. В. Гамова, кандидат медицинских наук
Е. Н. Удовиченко, кандидат медицинских наук
И. А. Перфилова, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО СГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов

Бронхиальная астма медицинская генетика

Russel Hopp, MD

Академия иммунологии США

В последнее время все чаще появляются публикации, посвященные генетическим исследованиям астмы. Это позволяет предположить, что в ближайшие несколько лет ген или гены, ответственные за развитие этого заболевания, будут обнаружены. Несмотря на то, что астма является весьма распространенным заболеванием, генетического объяснения ее развития не существует. Более ранние клинические исследования астмы и аллергии у близнецов однозначно указывали на наличие генетических причин обоих заболеваний. Современные методы генетических исследований позволяют точно определить, является ли заболевание генетически обусловленным. Однако при попытке выяснить роль генов в развитии астмы ученые столкнулись с большими трудностями.

Астму довольно часто относят к разряду синдромов, а не одиночных заболеваний. У этой теории есть целый ряд клинических подтверждений. У грудных младенцев и детей младшего возраста часто отмечается стерторозное дыхание. Однако такое дыхание может сопровождать множество заболеваний, поэтому в этой возрастной группе генетические исследования практически не проводятся. Генетический анализ применяют при обследовании больных астмой детей старше 6 лет.

Одним из важнейших факторов развития астмы у детей является атопия (наследственная предрасположенность к аллергическим заболевания). Поэтому основная задача генетических исследований — выяснить, является ли заболевание астмой или атопическим состоянием.

У взрослых наблюдается другое клиническое проявление астмы, когда нет очевидных аллергических «активаторов» заболевания. До сих пор наследственную бронхиальную астму не изучали отдельно.

Астма может иметь различные клинические проявления. С помощью генетических исследований можно определить, каким именно типом астмы страдает конкретный пациент.

Чаще всего участниками генетических исследований астмы становятся братья и сестры (особенно близнецы) и большие семьи. В этих исследованиях для определения заболевания используют следующие признаки астматических состояний.

Атопия Астма
Повышенный уровень иммуноглобулина Е в сыворотке крови Положительная реакция на провокационную пробу на метахолин
Положительные кожные пробы на стандартные аллергены Положительная гистаминная проба
Положительная реакция на радиоаллергосорбентный тест Kлиническая диагностика астмы
Восстановление бета-агониста
Kомбинация симптомов из обеих колонок

При генетических исследованиях тесты, упомянутые в таблице, помогают однозначно отнести пациента к разряду астматиков. Поиск «генов астмы» ведется на основании имеющейся биологической информации об этом заболевании. При таком методе генетический анализ направлен на определение статистической зависимости между астмой и наличием определенного гена или специфических хромосом. Результаты исследований позволяют связать с аллергией такие гены, как IL-4, IL-5, рецептор иммуноглобулина Е и бета-адренергический рецептор. Если имеется статистически существенная связь между наличием астмы и наличием известного маркера на специфической хромосоме, то можно предположить, что ген астмы находится в этой хромосоме, в области данной повторяющейся последовательности оснований. В сущности, такой генетический анализ — это процесс определения «города, района, улицы и точного адреса». К настоящему времени ученым удалось обнаружить несколько «городов» (хромосом) и «районов» (последовательностей генов).

На сегодняшний день основное внимание привлекают хромосомы 5 и 11. В хромосоме 5 сосредоточены гены IL-4, IL-5, IL-3 и IL-13, которые имеют отношение к аллергии. Исследования показывают, что эта область генов отвечает за сверхчувствительность бронхов к гистамину. Кроме того, хромосома 5 (а именно, область генов IL-4 и IL-13) отвечает за концентрацию иммуноглобулина Е в сыворотке крови. А в хромосоме 11 был обнаружен важный ген атопии (рецептор иммуноглобулина Е).

К сожалению, у представителей разных рас результаты генетических исследований астмы оказались разными, что затрудняет однозначное выявление гена астмы.

Геномный подход позволяет идентифицировать гены, которые до сих пор не вызывали подозрений. Используя целый геном, специалисты ищут специфические сигнальные зоны, внутри которых ведется дальнейший поиск генов. Так, у афро-американцев многообещающими оказались некоторые зоны хромосом 5 и 17. В других исследованиях была обнаружена связь между отдельными клиническими параметрами астмы и атопии и хромосомами 2, 21, 11, 19, 7 и 16. Не исключено, что искомый ген находится в одной из них.

Если будет обнаружен «ген астмы», то для окончательного выяснения этиологии астмы нужно будет исследовать все формы этого гена. Основной вопрос заключается в том, определяют ли структурные различия само наличие болезни, ее форму или степень тяжести.

Астма уже давно считается генетическим заболеванием, возможно, полигенного происхождения. Современные генетические исследования полностью подтверждают эти взгляды, и, вполне вероятно, скоро специалистам удастся окончательно установить генетические истоки астмы.

Перевод с английского Натальи Байч

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПОДВЕРЖЕННОСТИ К БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

Научно-исследовательский институт медицинской генетики Томского научного центра Сибирского отделения РАМН, Томск; 634050, ул .Наб. р. Ушайки, 10; тел.: 3822-512228; факс: 3822-513744; e-mail: maksim@img.tsu.ru

Ключевые слова: атопическая бронхиальная астма, подверженность, гены-кандидаты, полиморфизм, интерлейкины , высокоаффинный рецептор к IgE, b 2-адренергический рецептор .

Сокращения: МФЗ — мультифакторные заболевания, БА — бронхиальная астма, BHR — бронхиальная гиперреактивность; ИЛ — интерлейкины.

В обзорной статье представлены современные данные о наследственной основе предрасположенности к атопической бронхиальной астме. Приведены доказательства важной роли генетических факторов в детерминации заболевания и основные итоги молекулярно-генетических исследований этой патологии. Подробно рассмотрены данные о вкладе в структуру подверженности к астме гена высокоаффинного рецептора к IgE, генов интерлейкинов и из рецепторов и гена b 2-адренергического рецептора. Обсуждаются проблемы и перспективы дальнейших исследований генетической основы заболевания.

Современные представления о генетической составляющей мультифакторных заболеваний (МФЗ) сложились во многом на основе сформулированной в 60 годах XX века концепции подверженности, или наследственного предрасположения (Falconer D.S., 1965). Согласно этой парадигме, подверженность к той или иной болезни обусловлена сочетанием в генотипе индивида определенных аллельных вариантов генов, формирующих неблагоприятный наследственный фон, реализующийся при взаимодействии с факторами среды патологическим фенотипом. В соответствии с классическими представлениями, подверженность – умозрительная характеристика, определить которую у отдельного индивидуума невозможно. Сегодня, благодаря успехам молекулярной генетики и развитию идеологии позиционного и кандидатного картирования, появилась возможность решения этой проблемы в терминах хромосомной локализации и описания полиморфизма конкретных генов, ответственных за формирование предрасположенности к тем или иным МФЗ (Пузырев В.П., Степанов В.А., 1997; Anderson A., Cookson W.O.C.M., 1999; рис. 1).

Рис. 1. Стратегия поиска генов мультифакторных заболеваний (по: Anderson G.G., Cookson W.O.C.M., 1999).

Одним из наиболее распространенных и тяжелых заболеваний данной группы является бронхиальная астма (БА). В некоторых странах эта болезнь является главной причиной инвалидизации и смертности населения, опережая даже сердечно-сосудистые и онкологические патологии (Jarvis D., Burney P., 1997). В разных странах БА болеют от 4 до 35 % населения (Хаитов Р. М. и др., 1998; Woolcock A. J., Peat J. K., 1997). Причем имеются неопровержимые доказательства роста частоты БА во всем мире. В некоторых странах заболеваемость астмой за последние 20 лет возросла в 2-2,5 раза, подчас принимая характер эпидемии (Jarvis D., Burney P., 1997; Woolcock A.J., Peat J.K., 1997). Эти обстоятельства характеризуют БА как глобальную медико-социальную проблему и диктуют необходимость ее всестороннего изучения.

В статье представлены данные о роли генетических факторов в детерминации подверженности к БА. Главное внимание уделено атопической форме заболевания, поскольку именно она является наиболее распространенной и сравнительно полно изученной в отношении патогенеза и наследственности.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗА БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

В большинстве случаев БА является атопическим заболеванием, что обусловливает ее развитие через IgE-зависимый механизм, молекулярные и клеточные компоненты которого довольно подробно изучены (рис. 2).

Рис. 2. Клеточные и молекулярные механизмы развития аллергии и астмы (по: Holgate S.T., 1999).

Аллергены, попадая с потоком воздуха в дыхательные пути, взаимодействуют с дендритными клетками слизистой бронхов. Результатом этого является реэкспрессия доминирующего эпитопа аллергена с молекулами II класса главного комплекса гистосовместимости на поверхности дендритных клеток. Связывание этого комплекса с рецепторами CD4+ Т-клеток стимулирует дифференцировку Th0-лимфоцитов в Th2, способных к секреции интерлейкина-10 (ИЛ-10) и цитокинов, гены которых расположены на хромосоме 5q, а функция тесно связана с гуморальным иммунным ответом: ИЛ-3, -4, -5, -9, -13, GM-CSF.

При действии антигенов микобактерий и некоторых вирусов CD4+ клетки превращаются в Th1-лимфоциты, секретирующие ИЛ-2, интерферон- g ( Ифн- g ) и фактор некроза опухолей- a . Сдвиг в сторону Th2-ответа активируется ИЛ-4 и ингибируется ИЛ-12, Ифн- g и — a . Th1-ответ требует высвобождение ИЛ-12 макрофагами и дендритными клетками и супрессируется ИЛ-10 (Paul W. E., Seder R. A., 1994).

Th2-клетки высвобождают цитокины, главным образом ИЛ-4 и -13, которые, взаимодействуя со своими рецепторами на В-клетках, активируют транскрипцию генного локуса тяжелой цепи типа e иммуноглобулинов и индуцируют переключение изотипов с m на e (Stavnezer J., 1996). I gE, синтезируемый активированными В-клетками, связывается с высоко-аффинным (Fc e RI) и низко-аффинным (Fc e RII; CD23) рецепторами тучных клеток (мастоцитов). Когда аллерген взаимодействует с IgE на мастоцитах, Fc e RI инициирует серию внутриклеточных событий, приводящих к высвобождению медиаторов воспаления и хемокинов: гистамина, простагландинов, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, дегранулированных протеаз и др. (Chung K. F., Barnes P. J., 1999). Медиаторы воспаления синтезируют также эозинофилы, активированные ИЛ-3, -5 и GM-CSF (Ricci M. et al., 1997).

Действуя в совокупности, эти факторы приводят к микроизменениям сосудов стенок воздухоносных путей, сокращениям гладкой мускулатуры бронхов, гиперсекреции слизи. Кроме того, цито- и хемокины, по крайней мере частично, ответственны за миграцию и активацию клеток воспаления, в основном эозинофилов, и, таким образом, вносят вклад в сохранение патологического процесса (Kita H., Gleich G. J., 1996).

Ключевой особенностью персистирующей астмы является состояние бронхиальной гиперреактивности (BHR), обозначающее повышенный бронхоконстрикторный ответ на различные физико-химические факторы, включая не только аллергены, к которым сенсибилизирован индивид, но и такие неспецифические стимулы, как холодный воздух и физическая нагрузка (Гриппи М. А., 1997). Формирование этого состояния связывают с обусловленной хроническим воспалением перестройкой дыхательных путей, сопровождающейся заужением их стенок, повышением васкуляризации, гипертрофией и гиперплазией гладкой мускулатуры бронхов. В результате происходят изменения нейронной регуляции и повышение сократимости гладких мышц дыхательных путей.

Как атопия, так и BHR являются главными диагностическими критериями БА. Однако и эти признаки недостаточны для точной диагностики заболевания. Так, атопия характерна только для аллергической формы БА и имеет место при других болезнях. В свою очередь BHR может быть и конституциональным признаком, не связанным с патологией (Sibbald B., 1997). В настоящее время существует точка зрения, что и атопия, и BHR представляют собой лишь факторы риска БА и являются “суррогатными” маркерами заболевания (Bleecker E. R., Meyers D. A., 1997).

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ДЕТЕРМИНАЦИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Семейные случаи БА и родственных аллергических заболеваний (аллергический ринит, экзема), зафиксированные врачами еще в XIX веке, позволили предположить наследственную компоненту в их этиологии и патогенезе (Sibbald B., 1997). Примерно к середине 20 столетия эти довольно разрозненные наблюдения получили подтверждение. Так, было убедительно показано, что частота астмы у родственников пробандов существенно выше, чем у родственников здоровых индивидов (Украинцева С.В., Сергеев А.С., 1995; Sibbald B., 1986). Отмечено также, что по сравнению с потомками здоровых людей риск развития БА у детей выше, если один или оба родителя имеют заболевание. Например, генетико-эпидемиологический анализ, проведенный в Тасмании, продемонстрировал, что шансы детей заболеть астмой в 2,63 раза выше, если у них страдают данной патологией матери; в 2,52 раза – если болеют отцы и в 6,69 раз – если болеют оба родителя (Jenkins M. A. et al., 1993).

Эти и многие другие исследования продемонстрировали важность семейных факторов в развитии БА, однако были недостаточны для доказательства роли наследственности в детерминации заболевания, поскольку могли быть с равным успехом объяснены общностью внешних провоцирующих агентов в семье (сходство пищевого рациона, микроклимата в жилье и т.д.). Поэтому для разделения генетических и средовых эффектов и оценки их соотносительного вклада в этиологию и патогенез БА были предприняты близнецовые исследования.

В одной из первых работ, включавшей около 7000 близнецовых пар в Швеции, конкордантность по астме у монозиготных (МЗ) близнецов была 19 % по сравнению с 4,8 % у дизиготных (ДЗ) (Edfors-Lubs M. L., 1971). Наследуемость (доля общего сходства между индивидами, обусловленная генетически) составила для астмы около 15 %. В последующих исследованиях, проведенных в Финляндии, Норвегии, Дании, США и Австралии на больших близнецовых когортах, конкордантность по БА у МЗ пар, как правило, в 1,5-2 раза превышала таковую у ДЗ, а оценки наследуемости варьировали от 36 % до 75 % (Duffy D. L. et al., 1990; Nieminen M. M. et al., 1991; Harris J. R. et al., 1997; Lichtenstein P., Svatengren M., 1997; Laitinen T. et al., 1998; Skadhauge L. R. et al., 1999).

Близнецовые исследования подтвердили, что БА имеет генетическую основу, однако не предоставили данных о типе наследования заболевания. Ранние работы в этом направлении позволили предположить аутосомно-домининтный тип наследования с неполной пенетрантностью (Sibbald B., 1997). Позднее были получены доказательства в пользу полигенного наследования БА (Edfors-Lubs M. L., 1971). В недавно проведенном исследование на выборке из 7394 тасманийских семей (n=41506) было установлено, что предрасположенность к БА определяется не одним главным локусом; скорее имеют место несколько основных кодоминантных генов, эффекты которых модифицируются другими генами (Jenkins M. A. et al., 1997).

На сегодняшний день противоречивые результаты исследований типа наследования БА объясняют явной генетической гетерогенностью заболевания, а также несогласованностью в описании исследуемого фенотипа, связанной с исключительным клиническим полиморфизмом астмы (Cookson W.O.C.M., 1999).

Одним из подходов к решению этой проблемы является анализ не комплексного фенотипа в целом, а наиболее существенных составляющих его признаков (Barnes K.C., Marsh D.G., 1998). Для БА такими показателями в первую очередь являются атопия – предрасположенность к IgE-опосредованному ответу на антигены, в норме не вызывающие особых реакций, и BHR на физико-химические воздействия. Эти признаки считаются наиболее важными факторами риска БА.

Многочисленные исследования показали существенный вклад генетических факторов в детерминацию уровня IgE и степени реактивности бронхов. Установлено, что тип наследования этих признаков скорее всего полигенный, причем гены, участвующие в контроле IgE и BHR, различаются или перекрываются лишь частично (Postma D. S. et al., 1995). То есть, существуют две группы генов, одна из которых обусловливает подверженность к атопии, а другая контролирует сократительную способность бронхов. Кроме того, исходя из того, что BHR может быть как конституциональным признаком, так и состоянием, обусловленным аллергическим воспалением, можно предположить, что существует и третья группа генов, контролирующая связь “атопия-BHR” (рис. 3). Соотносительный вклад этих генов в патогенез БА, особенности их взаимодействия между собой и факторами внешней среды пока не ясны и могут быть неодинаковыми в различных популяциях, определяя варьирующий характер подверженности к заболеванию в разных группах. С развитием молекулярно-генетических технологий анализ наследственных основ БА был направлен на поиск конкретных генов, определяющих структуру наследственной компоненты предрасположенности к БА.

Рис. 3. Взаимоотношения генетических и средовых факторов в детерминации бронхиальной астмы.

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОДВЕРЖЕННОСТИ К АСТМЕ

Как и для любого другого МФЗ при локализации на определенном хромосомном участке генетических детерминант БА используют два основных подхода: кандидатное и позиционное картирование. В первом случае проводят анализ ассоциаций или сцепления заболевания с полиморфными вариантами генов, функция белковых продуктов которых тесно связана с развитием изучаемой патологии. Такие гены называют генами-кандидатами. Учитывая сложность патогенеза астмы, предполагают, что число генов-кандидатов заболевания достаточно велико (Hall I.P., 1999). A priori можно выделить несколько групп таких генов (табл. 1):

1. Гены факторов антигенного распознавания и гуморального иммунного ответа. К ним относят прежде всего гены цитокинов (интерлейкины, интерфероны, факторы некроза опухолей и т. д.), а также гены рецепторов Т- и В-клеток и гены главного комплекса гистосовместимости;

2. Гены факторов воспаления, среди которых, видимо, большую важность для астмы имеют гены собственно медиаторов воспаления белковой природы (например, некоторые протеазы) и ферментов их метаболизма, а также гены хемокинов и молекул межклеточной адгезии;

3. Гены рецепторов цитокинов и агентов воспаления, чьи белковые продукты осуществляют фиксацию внешних молекул-лигандов на клетках-мишенях;

4. Гены внутриклеточных сигнальных молекул. Это гены большой и гетерогенной группы белков, объединяемых в несколько семейств, которые осуществляют и контролируют трансдукцию сигнала лиганда на “чувствительные” генные локусы. К этой группе, видимо, можно отнести и факторы транскрипции, которые активируются при участии данных посредников;

5. Другие гены, функционально имеющие отношение к БА, которые невозможно однозначно отнести ни к одной из указанных групп. В их числе можно рассматривать, например, исследуемые отечественными учеными гены биотрансформации ксенобиотиков, в частности, NAT2, CYP1A, GSTT1, GSTM1 (Ляхович В.В. и др., 2000).

Табл. 1. Некоторые гены-кандидаты БА

I. Гены факторов антигенного распознавания и гуморального иммунного ответа

147780 147850 146931 147683

Фактор роста тучных клеток

a -субъединица антигенного рецептора Т-клеток

II. Гены медиаторов воспаления и сопутствующих факторов

Ацетилгидролаза фактора активации тромбоцитов

Эндотелиальная синтаза оксида азота

Фактор высвобождения гистамина

III. Гены рецепторов медиаторов и факторов гуморального иммунитета

b 2-адренергический рецептор

b -цепь высокоаффинного рецептора IgE

IV. Гены факторов транскрипции

Тирозинкиназа 1 семейства Jak

Трансмиттер сигнала и активатор транскрипции 6

b -субъединица ядерного фактора транскрипции Y

Субъединица 1 ядерного фактора транскрипции k B

Тирозинкиназа 3 семейства Jak

Глутатион S-трансфераза MU-1

Протеин лимфомы В-клеток 6

Трансмембранный протеин 4, специфичный для гемопоэтических клеток

Утероглобин (секреторный протеин клеток Clara)

Глутатион S-трансфераза THETA-1

Примечание. MIM – номер по каталогу “Mendelian Inheritance in Man” ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM ).

Недостатком кандидатного картирования является необходимость работать только с уже известными генами. При позиционном клонировании этот недостаток обходится: идентификация генов подверженности проводится путем анализа сцепления заболевания и любыми маркерами с установленным хромосомным положением. Это дает возможность картировать гены болезней, для которых не известны не только гены-кандидаты, но даже механизм развития.

Среди локусов БА, установленных с помощью данного подхода, видимо, наибольшую важность имеют участки 5q31.1-33, 6p12-21.2, 11q12-13, 12q14-24.1, 13q12-22, 14q11-12, 16p12.1-11.2 и Xq28/Yq12 (табл. 2). Во всяком случае, именно для них получены воспроизводимые результаты.

Таблица 2. Позиционно клонированные локусы бронхиальной астмы

IL3, -4, -5, -9, -12B, -13, GM-CSF, CSF1R, ADRB2, CD14, LTC4S

HLA-B, -DR, TNFA, TNFB, LTB, PAFAH

IFNG, IGF1, SCF, NFYB, LTA4H, NOS1

HTR2A, ESD, HRF, ALOX5AP, EDNRB, STAT5A

Методической вершиной позиционного клонирования является “полно-геномный” поиск генов, когда проводится анализ сцепления интересующего заболевания или признака с большим набором высокоинформативных генетических маркеров, равномерно распределенных по всему геному. В отношении БА и ассоциированных с ней признаков известно уже восемь таких исследований (Daniels S. E., 1996; The Collaborative Study…, 1997; Hizawa N. et al., 1998; Koppelman G. H. et al., 1998; Ober C. et al., 1998, 1999; Wjst M. et al., 1999; Yokouchi Y. et al., 2000). Их результаты выявили ряд важных обстоятельств (табл. 3).

Таблица 3. Результаты и следствия полно-геномных скринингов генов подверженности к астме

Подтверждено сцепление астмы с локусами 5q31, 6p12, 11q12, 12q14, 13q12, 14q11, 16p12, Xq28 В данных локусах расположены главные генетические детерминанты заболевания Предполагается сцепление еще с 10-15 локусами Подверженность к астме определяется большим числом генов Этническая специфика в распределении полиморфизмов генов-кандидатов БА Межпопуляционная вариабельность заболеваемости астмой Различия в сцеплении генетических локусов с BHR и атопией Разные молекулярные основы детерминации лабильности бронхов и синтеза IgE

Было подтверждено сцепление БА с локусами 5q31-33, 6p23-21, 11q13, 12q15-24.1, 13q12-22. Видимо, здесь расположены наиболее важные гены заболевания, контролирующие ключевые звенья его патогенеза. Кроме того, геномный скрининг установил еще около 10-15 хромосомных участков, сцепленных с БА. Это данные свидетельствуют о том, что в развитие астматического синдрома включено множество различных генов, каждый из которых способен вносить небольшой вклад в общую генетическую базу заболевания. Показано также, что количество, а также соотносительная важность генов и эффектов окружающей среды или генов-модификаторов в развитии БА варьирует в зависимости от этнического фона. Эти различия могут лежать в основе межпопуляционной вариабельности заболеваемости астмой. Наконец, получила подтверждение идея о различных молекулярных основах БА и атопии: как правило, локусы, сцепленные с БА per se или BHR не проявляли сцепления с уровнем IgE и наличием специфической сенсибилизации по данным кожного тестирования.

Полно-геномный поиск генов подверженности к БА проведен также у мышей, имеющих фенотипически сходные с астмой признаки: воспаление дыхательных путей, инфильтрацию эозинофилов и неспецифическую BHR (Zhang Y. et al., 1999). В результате было установлено сцепление “астмы” с пятью генными локусами, причем, четыре из них соответствуют гомологичным хромосомным областям, где локализованы гены-кандидаты заболевания у человека: 5q31, 6p21, 12q22-24, 17q12-22.

ГЕНЫ-КАНДИДАТЫ – ГЕНЫ ПОДВЕРЖЕННОСТИ

Исходя из современных знаний о природе МФЗ, предполагается, что совокупность генов, отвечающих за формирование подверженности к ним, образуют сеть связанных между собой элементов, эффекты взаимодействия которых на уровне белковых продуктов определяют биохимическую индивидуальность человека. В зависимости от этого у индивидуума формируется присущая ему высокая или низкая степень предрасположенности к тому или иному заболеванию, которая в случае действия соответствующих факторов внешней среды реализуется патологическим фенотипом. Таким образом, для понимания наследственных основ БА, как и других МФЗ, необходимо установить какое именно “неблагоприятное” сочетание полиморфных вариантов генов подверженности приводит к высокой вероятности развития патологии. В настоящее время получены данные о связи с астмой и ассоциированными с заболеванием признаками полиморфизма примерно 50 генов. Здесь кратко представлены результаты работ, касающихся лишь очень небольшого числа генов БА, для которых получены, по-видимому, наиболее интересные данные, позволяющие говорить об этих генах уже не как о кандидатах, а как о генах подверженности, чей вклад в формирование наследственного предрасположения к заболеванию можно считать доказанным.

FCERIB (Ген b -цепи высокоаффинного рецептора к IgE)

Взаимодействие повышенного уровня антиген-специфичного IgE с Fc e RI играет центральную роль в патогенезе аллергической астмы (Holgate S.T., 1999). Полный рецептор Fc e RI состоит из 4 субъединиц: IgE-связывающей a , усиливающей сигнальную функцию b и 2 дисульфид-связанных g , проводящих сигнал лиганда в клетку (Blank U. et al., 1989 ; рис. 4). Ген, кодирующий b субъединицу , был признан кандидатом по двум основным причинам: 1) функция его белкового продукта заключается в значительном (до 7 раз) усилении проведения сигнала g -цепями (Lin S. et al., 1996); 2) он локализован на хромосоме 11q13 вблизи маркера D11S97, проявившего тесное генетическое сцепление с гипотетическим локусом астмы/атопии (Cookson W.O.C.M. et al., 1989; Sandford A.J. et a l., 1993). Было высказано предположение, что молекулярные варианты Fc e RI- b могут благоприятствовать развитию атопического состояния за счет усиления высвобождения медиаторов воспаления тучными клетками или стимуляции экспрессии ИЛ-4 и CD40-лиганда (Hopkin J. M., 1996).

Рис. 4. Субъединичная структура высокоаффинного рецептора к IgE

Прямым секвенированием в шестом экзоне гена FCERIB были обнаружены миссенс-мутации Leu181Ile и Leu183Val (Shirakawa T. et al., 1994b). В случайной выборке неродственных лиц из Англии авторы исследования нашли существенную ассоциацию аллеля Leu181 с высоким общим IgE и положительными аллергопробами к пыльце. Ретроспективно более чем половине (56 %) исследованных индивидуумов, имеющих аллель Leu181, был поставлен диагноз “атопия” согласно кожным аллергопробам и высокому уровню общего IgE . В том же исследовании при анализе детей из 60 ядерных семей, зарегистрированных по пробанду с аллергической БА, было обнаружено, что носители аллеля Leu181 страдали аллергией, тогда как 10 из 12 детей, не имеющих этого аллеля, были здоровы. Причем во всех случаях Leu181 был унаследован от матери.

Недавно был найден еще один вариант гена FCERIB , приводящий к аминокислотной замене Glu237Gly соответствующего белка, ассоциированной у австралийцев с положительными аллергопробами к пыльце растений и антигенам клеща домашней пыли, а также с BHR на метахолин (Hill M.R, Cookson W.O.C. M., 1996). Риск развития астмы у индивидов с данной заменой был в 2,3 раза выше по сравнению с субъектами без нее (p

Гены интерлейкинов и их рецепторов

Интерлейкины играют существенную роль в контроле всех стадий развития и поддержания аллергических реакций и воспаления, поэтому анализ регуляции их активности имеет очень большое значение для понимания молекулярных основ патогенеза БА. С точки зрения генетики интересным фактом оказалось, что гены наиболее важных в развитии астмы ИЛ (ИЛ-4, -5, -9, -13) расположены тандемно в одном кластере на хромосоме 5q31-33. В нескольких исследованиях было установлено сцепление БА и ассоциированных признаков с этим локусом (Marsh D.G. et al., 1994; Meyers D. et al., 1994).

Несмотря на неоднократное подтверждение сцепления астмы с регионом 5q31-33, практически ни в одном исследовании не была убедительно продемонстрирована значимость известных полиморфных вариантов генов ИЛ для заболевания. Исключение составил лишь полиморфизм по транзиции C-703T в промоторной области гена IL5 , исследованный в выборке из г. Томска (Фрейдин М.Б. и др., 2000). С помощью семейного теста на ассоциацию Transmission/Disequilibrium Test была установлена существенная связь аллеля С-703 с БА, BHR и атопией по данным кожных аллергопроб. Молекулярный механизм полученной ассоциации может быть связан с усилением экспрессии гена IL5 и, соответственно, с повышением уровня его белкового продукта, являющегося мощным активатором эозинофилов, которые в свою очередь провоцируют развитие воспаления , приводящего к обструкции и гиперреактивности дыхательных путей.

ИЛ взаимодействуют с клетками-мишенями через специфические рецепторы на их поверхности (рис . 5). Изучение полиморфизма генов рецепторов ИЛ продемонстрировало его большую важность в детерминации подверженности к астме. Начало этих работа было положено открытием и изучением у европеоидного населения США миссенс-мутации Gln551Arg гена a -цепи рецептора к ИЛ-4, IL4RA (Hershey G. K. K. et al., 1997). Авторы установили статистически значимую ассоциацию аллеля Arg551 с атопией и представили возможный механизм для ее объяснения. Ими было показано, что Arg551 форма рецептора обладает пониженным сродством к внутриклеточной тирозинфосфатазе SHP-1, включающей сигнал терминации транскрипции гена IL4 . Таким образом, индивиды с Arg551 характеризуются потерей возможности к супрессии синтеза ИЛ-4, что и является предрасполагающей к атопии особенностью.

Рис. 5. Схема проведения сигнала ИЛ-4 через специфический рецептор на поверхности клеток-мишеней.

Данные о предрасполагающей к атопии роли аллеля Arg551 получили подтверждение, однако несколько исследований предоставили негативные результаты (Mitsuyasu H. et al., 1999; Noguchi E. et al., 1999a). Более того, в противоречии с данными G. K. K. Hershey с соавт. (1997) было показано, что аллель Arg551 ассоциирован с пониженной концентрацией IgE (Kruse S. et al . , 1999). Этот эффект усиливается в присутствии аллеля Pro478 полиморфизма Ser478Pro гена IL4RA.

Недавно идентифицирован и изучен в отношении атопии Ile50Val вариант IL4RA , который в отличие от Gln551Arg локализован в экстраклеточном домене рецептора (Mitsuyasu H. et al., 1998). У японцев показано, что вариант Ile50 ассоциирован с атопической астмой и с повышением уровня общего и специфичного к аллергенам домашней пыли IgE. Отмечена высокая частота (около 60 %) гомозигот по аллелю Ile50 в группе детей с атопической астмой при заметном смещении от равновесия Харди-Вайнберга, что свидетельствует о рецессивном эффекте аллеля. Авторы установили, что Ile50 вариант IL4RA примерно в три раза по сравнению с Val50 увеличивает активность ИЛ-4 ответа за счет повышения активности субъединицы рецептора. Кроме этого, Ile50 в 1,8 раза по сравнению с Val50 повышает активацию STAT6, внутриклеточного активатора транскрипции генов IL4 и тяжелых цепей иммуноглобулинов.

Для прояснения роли полиморфизмов Gln551Arg и Ile50Val были сконструированы трансфектные клеточные линии, содержащие четыре возможных вида гена IL4RA , кодирующих Gln или Arg варианты рецептора в позиции 551 и Ile или Val в позиции 50 (Mitsuyasu H. et al., 1999 ; рис. 6 ). Эксперименты с этими клеточными линиями показали, что чувствительность к ИЛ-4 существенно повышена у трансфектантов с Ile50 типом рецептора и не зависит от вида аминокислоты в позиции 551. Тем самым, были получены убедительные доказательства функциональной значимости в отношении БА полиморфизма Ile50Val и отвергнута роль миссенс-мутации Gln551Arg в качестве генетического фактора предрасположенности к заболеванию.

Рис. 6. Схема опыта по выяснению значимости полиморфизмов Gln551Arg и Ile50Val гена IL4RA (Mitsuyasu H. et al., 1999).

ADRB2 (Ген b 2-адренергического рецептора)

b 2-адренергический рецептор локализован на гладкомышечных клетках бронхов, нейтрофилах, эозинофилах и макрофагах; стимуляция этого рецептора b 2-агонистами и циркулирующими катехоламинами приводит к дилатации дыхательных путей, поэтому b 2-агонисты активно применяются в терапии БА. Изменение функциональной активности рецептора зафиксировано у экспериментальных животных и у людей с тяжелой астмой (Barnes P.J. et al., 1980; Bai T.R., 1991). b 2-адренергический рецептор играет важную роль в контрактильности дыхательных путей, поэтому мутации кодирующего его гена могут вносить вклад в развитие астмы (Hall I.P. et al., 1996). Важным также является то, что ген ADRB2 расположен на хромосоме 5q31 вблизи кластера генов ИЛ.

Идентифицировано 9 полиморфизмов в кодирующей части гена ADRB2 , из которых 4 приводят к аминокислотным заменам в белковой последовательности (Reihsaus E. et al., 1993 ; рис. 7). Как показали работы с трансгенными клеточными линиями, один из этих полиморфизмов, Val34Met, не влияет на функциональные особенности рецептора, поэтому в дальнейшем исследования были сосредоточены на трех остальных заменах, Arg16Gly, Gln27Glu, Thr164Ile.

Рис. 7. Структура b 2-адренергического рецептора. Выделены замены аминокислот, связанные с миссенс-мутациями (по: Hall I.P. et al., 1996).

Было установлено, что аллель Gly16 существенно ассоциирован с ночной БА и BHR, а Glu27 форма рецептора связана с пониженной чувствительностью дыхательных путей к метахолину у больных астмой (Holroyd K.J. et al., 1995; Turki J. et al., 1995). Замена Thr164Ile встречается с очень низкой частотой, поэтому исследования ее возможных последствий в отношении астмы затруднены.

Интересным фактом оказалось то, что больные астмой индивиды, гомозиготные по Gly16 имели тенденцию к развитию более тяжелой стероид-зависимой формы заболевания (Reihsaus E. et al., 1993). Поскольку частота “патологических” мутаций ADRB2 очень сходна у больных астмой и здоровых индивидов, а также поскольку здоровые люди с фенотипами Gly16 и Glu27 имеют нормальную легочную функцию и не демонстрируют BHR, маловероятно, что эти мутации являются непосредственной причиной астмы (Nanavaty U. et al., 2001). В то же время, установлено, что Gly16 форма рецептора существенно быстрее деградирует при действии b 2-агонистов по сравнению с Arg16, поэтому больные астмой, находящиеся на терапии препаратами этой группы, быстро становятся нечувствительными к ней и нуждаются в лечении стероидами (Liggett S.B., 1997). Сходные данные получены и для Glu27 – эта форма рецептора более устойчива к действию b 2-агонисты по сравнению с Gln27, поэтому больные астмой индивиды, гомозиготные по Glu27, отличаются сниженной степенью реактивности бронхов (Hall I.P., 1995).

Генетика астмы – одна из наиболее интригующих областей медицинской генетики. Исследования молекулярно-генетических основ этой патологии за последние 10-15 лет позволили установить важную роль в детерминации подверженности к ней полиморфизма многих генов, в том числе генов интерлейкинов и их рецепторов ( IL4, IL5, IL4RA и др.), гена b -субъединицы высокоаффинного рецептора к IgE ( FCERIB ), гена b 2 -адренергического рецептора ( ADRB2 ) и т.д. На сегодняшний день с помощью позиционного клонирования устойчиво картировано 8 хромосомных локусов БА: 5q31.1-33, 6p12-21.2, 11q12-13, 12q14-24.1, 13q12-22, 14q11-12, 16p12.1-11.2 и Xq28/Yq12. Исследования, проведенные на клеточных линиях и модельных животных, убедительно показали функциональный механизм патологического действия некоторых генов подверженности к заболеванию (Mitsuyasu H. et al., 1999; Symula D. J. et al., 1999).

К развитию бронхиальной астмы предрасполагают нарушения в следующих генах[16]:

Гены, ответственные за выработку иммуноглобулинов[17] класса E. Эти гены определяют количество выработки аллергенспецифических антител в ответ на воздействие аллергенов окружающей среды. Исследователи установили, что распространенность бронхиальной астмы среди лиц с высоким уровнем иммуноглобулина Е значительно выше по сравнению с теми, кто имеет низкие его значения[18].

Гены, ответственные за проявления бронхиальной гиперреактивности. Чем выше степень бронхиальной гиперреактивности, тем больше вероятность заболеть бронхиальной астмой.

Гены, ответственные за синтез медиаторов воспаления (например, цитокинов, хемокинов и др.). Образование этих веществ увеличивается при повреждении генов. Чем больше образуется медиаторов воспаления, тем выше вероятность возникновения бронхиальной астмы.

Чаще всего наследуется аллергическая форма бронхиальной астмы.

Если один из родителей болен этой формой астмы, то вероятность, что заболеет ребенок, составляет 25 – 30%. Если болеют оба родителя, то вероятность равна 75%. Каждый третий пациент с аллергической астмой имел одного или двух родителей, страдающих этой патологией.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАНИПУЛЯЦИИ Размеры члена, как цвет глаз, фигура, телосложение, оттенок кожи, достаются нам по наследству. Если у вашего отца или деда был большой пенис, то у вас есть все шансы заиметь точно такой же. «Ключи» к пониманию наследственных размеров полового

ГЛАВА 11. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ (НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ГАМЕТОПАТИИ) В ядре каждой клетки тела человека в норме содержится 46 хромосом, содержащих всю наследственную информацию, в каждой половой клетке – по 23 хромосомы. Слияние двух половых клеток, яйцеклетки и

Наследственные и генетические факторы Тип обмена веществ, конечно – фактор, который передается генетически. Это выражается в количественном и качественном составе ферментов пищеварительного тракта, составе крови, интенсивности желез внутренней секреции. Это все имеет

Психологические факторы Точно так же, как и язва желудка, боль в спине имеет как физиологические, так и психологические особенности и способна изменить характер человека. Всякий, кто сам испытывал боль в спине или жил рядом с таким человеком, знает, как нелегко в этих

Факторы риска Некоторые факторы риска могут указать на то, у каких женщин возможно развитие эндометриоза. По определению, эндометриоз встречается почти исключительно в репродуктивные годы. Иногда его диагностируют в подростковом возрасте. Недавно проводилось

Факторы риска Женщины могут значительно повлиять на степень риска развития дисплазии шейки матки, практикуя безопасный секс, избегая курения и делая регулярные тесты. Несомненно, определенные факторы воздействуют на развитие болезни, тогда как другие можно избежать,

Генетические эмоциональные программы Энергетическая природа эмоций очевидна. Не случайно слово «эмоция» в переводе с латыни означает «возбуждать». Эмоции сопровождают нас неотступно: в одних случаях они придают яркость и силу различным проявлениям психики –

Генетические риски Часто будущая мать просится на консультацию к специалисту по генетике или требует проведения дополнительных обследований, либо опасаясь передачи наследственного недуга, либо из страха перед аномалией в её здоровье, вскрытой во время наблюдения

Генетические исследования Исследование кариотипаКариотип — это исследование хромосом соматических клеток организма на стадии метафазы деления. Основой хромосом является ДНК — носитель генетической информации. Вне процесса деления клеток хромосомы находятся в ядре

Этнические факторы В медицинской литературе нередко можно найти публикации об исследованиях зависимости частоты разных форм атеросклероза от этнических и расовых особенностей населения. Сердечно-сосудистая смертность относительно редко встречается у эскимосов,

Физиологические и генетические последствия Млекопитающие имеют более совершенные физиологические и биохимические системы детоксификации и выведения из организма вредных веществ, чем все другие классы животных. Это объясняется тем, что млекопитающие возникли в

Что нам дают генетические часы? В то же время специалисты считают, что даже решительная победа над сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями может увеличить среднюю продолжительность жизни всего на 10–15 лет. Это тоже немало.Но, оказывается, гораздо более

Предрасполагающие факторы Хронический пиелонефрит, как правило, является следствием невыявленного, протекающего в скрытой форме (особенно у пожилых людей) острого пиелонефрита или недолеченного острого пиелонефрита, когда не удалось полностью уничтожить всех

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Будчанов Юрий Иванович, Делягин В. М.

Обсуждается генетический компонент развития бронхиальной астмы . Гены-кандидаты расположены на хромосомах 2, 4, 7, на кластере цитокинов, на хромосоме 5 и на хромосоме 6 в области MHC.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Будчанов Юрий Иванович, Делягин В.М.,

Authors discussed genetic component development of bronchial asthma. Candidate genes located on chromosomes 2, 4, 7, on a cluster of cytokines, on chromosome 5 and on chromosome 6 in the MHC.

Ю.и. БудНАИоВ, В.М. делягин 636.082.12:616.248

Тверская государственная медицинская академия

Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, г. Москва

Генетика бронхиальной астмы

кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической иммунологии с аллергологией Тверской государственной медицинской академии 170100, г. Тверь, ул. Советская, д. 3, тел. (4822) 32-17-79

Обсуждается генетический компонент развития бронхиальной астмы. Гены-кандидаты расположены на хромосомах 2, 4, 7, на кластере цитокинов, на хромосоме 5 и на хромосоме 6 в области МНС.

Ключевые слова; бронхиальная астма, наследственность, генетика.

Tver State Medical Academy

Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow

Genetics of bronchial asthma

Authors discussed genetic component development of bronchial asthma. Candidate genes located on chromosomes 2, 4, 7, on a cluster of cytokines, on chromosome 5 and on chromosome 6 in the MHC.

Key words; bronchial asthma, heredity, genetics.

Бронхиальная астма (БА) — заболевание с выраженной наследственной предрасположенностью. Дети, имеющие родственников первой линии родства с БА, имеют высокий риск развития клинических проявлений астмы [1]. Некоторые клиницисты большое внимание уделяют признакам мезенхимальной дисплазии как внешним маркерам генетических особенностей. У пациентов с БА часто встречаются множественные стигмы дисморфогенеза, патология соединительной ткани, кожные факомы. По итогам близнецовых исследований, генетический вклад в развитие БА оценивается в 30-70%.

БА — типичное заболевание мультифакториальной природы, развитие которого определяется взаимодействием наследственных факторов (мутаций или сочетаний аллелей) и факторов среды.

В последние годы генетические исследования при астме ведутся по нескольким направлениям: выявление вариантов генов, которые могут предсказать ответ на терапию, выявление вариантов генов, которые связаны с развитием болезни и играющих решающую роль в патофизиологии заболевания.

Риск атопии у пробанда при достижении им возраста 7 лет в зависимости от наличия атопии в семейном анамнезе

Семейный анамнез Риск развития атопии (%)

Один из родителей страдает атопией 20

Сиблинги страдают атопией 35

Оба родителя страдают атопией, но разными вариантами 42

Оба родителя страдают атопией, клиническая форма идентична 75

2° ^л_ ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

Верифицированы несколько групп генов-кандидатов, которые важны в развитии БА.

Гэны атопии или гуморального иммунного ответа локализованы в участках хромосомы 5q24-33 и содержат кластер семейства генов цитокинов (^-4, 1Ь-5, ^-13, ^-3, GM-CSF), ответственный за развитие реакций немедленного типа (1дЕ-опосредованных реакций). ^-4, IL-13 экспрессируются Т11-2 лимфоцитами и способствуют переключению В-клеток на синтез 1дЕ. 1Ь-5 и GM-CSF — цитокины, обеспечивающие созревание, выживание и хемотаксис эозинофилов. К этой группе также относят HLA-DR (гены молекул II класса МНС) — важные молекулы, участвующие в презентации антигена. Имеющиеся сегодня данные свидетельствуют, что полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов является важным генетическим фактором возникновения БА и атопии [2, 3].

Гены рецепторных молекул (IL-4Ra, Fc£RI в, ADRр2). IL-4Ra — альфа цепь рецептора 1Ь-4. М^иуаэи е1 а1. [4] сообщили о полиморфном варианте гена Ile50Vаl IL-4Ra цепи, наличие которого повышает синтез !дЕ и является одним из определяющих наследственных факторов возникновения атопической формы заболевания. В 17% случаев замена одного аминокислотного остатка (изолейцина лейцином в позиции 181) в гене, кодирующем р-субъединицу высокоаффинного рецептора к !дЕ (Fc£RI р), приводит к развитию бронхиальной астмы. Однако аналогичные исследования, проведенные в Италии и Японии, такой закономерности не выявили.

Продукт ADRр2 (гена р2-адренергического рецептора; 11|13) контролирует лабильность бронхов. Установлен полиморфизм гена ADRр2 (Arg16Gly и Glu27Gln), определяющий повышенную вероятность развития тяжелой бронхиальной астмы. Более того, больные гомозиготные по этим вариантам гена быстро теряют чувствительность к р2-агонистам и требуют лечения гормональными препаратами [5]. Это является одним из достижений в фармакогенетике БА. Причем ген рецептора ^-4 (IL4RA) и ген, кодирующий р-субъединицу высокоаффинного рецептора к !дЕ (Fc£RI р), могут быть отнесены к генам атопии, а ген ADRр2 — к генам бронхиальной гиперреактивности.

Южнокорейскими учеными [6] выявлены 2 полиморфных гена CRTH2, экспрессирующихся на поверхности эозинофилов, с однонуклеотидными заменами -466Т>С и -129С>А, которые тесно связаны с инфильтрацией эозинофилами дыхательных путей у больных с аспирин-индуцированной БА. Гены факторов транскрипции — STAT6, JAK1, JAK3 [7] ассоциированы с наличием БА. Последний мета-анализ объединил результаты 11 исследований [8]. Выявлены хромосомные регионы, содержащие ведущие гены восприимчивости к БА, при использовании самых строгих статистических критериев. К ним относятся 6р22.3-р21.1 (гиперактивность бронхов), 5q11.2-q14.3 и 6р1ег-р22.3 (концентрация общего !дЕ), 3р22.1 2 сигнализации), выявлен в 2,5 раза больший риск развития БА, чем у индивидуумов с наличием одного гена. Исследование четырех генов показало, что комбинация определенного однонуклеотидного полиморфизма (SNPs) в ^-13, ^-4, IL4RА, и STAT 6 сопровождается 16,8-кратным увеличением риска БА. Эти сведения указывают на значение изучения взаимодействия генов при сложных болезнях и объясняют их роль в развитии и прогрессировании болезни.

Имеется предположение, что эндогенная БА — аутоиммунное заболевание, опосредованное аутоантителами к эпителиальному антигену. Не исключено, что появление аутоантител связано с генетически обусловленным дефицитом антиокси-дантной системы. Свободные радикалы способны превращать макромолекулы в аутоантигены. На их возникновение иммунная система отвечает выработкой специфических аутоантител. В организме запускается аутоиммунный процесс, который в конечном итоге и приводит к БА. В этой связи относительно недавно обнаружена субпопуляция Т-хелперов, названная ТМ7 [9], играющая значимую роль при аутоиммунных заболеваниях.

^-17 является эффекторным цитокином, который продуцируют ТМ7 клетки, и его повышенная концентрация выявлена в слюне больных БА [10]. Однако имеются исследования [11] о варианте гена ^-17, His161Arg, который ассоциирован с протективным эффектом при астме. В 2009 году обнаружены новые гены восприимчивости к БА, не связанные с иммунной системой. Полиморфизм генов хитиназы и хитиназоподобных белков СН!Т1, СН!А, СН^1 сочетается с риском БА.

Относительно недавно был охарактеризован первый позиционно клонированный ген астмы ADAM33 [12] на хромосоме 20р13. Анализ 135 однонуклеотидных полиморфизмов в 23 из них показал наиболее существенную ассоциацию заболевания с вариантом гена ADAM33, который кодирует металлопротеазу, играющую важную роль в функционировании гладких мышц бронхов и фибробластов легкого. Эти данные свидетельствуют о важной роли ADAM33 в ремоделировании дыхательных путей. В настоящее время роль этих генетических вариаций, связанных с восприимчивостью к астме, подтверждена в Саудовской Аравии, Китае [13]. В локусе хромосомы 1|31 в 2010 году был идентифицирован ген DENND1B, который экспрессируется натуральными киллерами и дендритными клетками, кодирует белок, взаимодействующий с рецептором фактора некроза опухоли, и связан с развитием БА [14].

Гены-модификаторы (GSTM1, GSTT1, CYP2E1, NAT2, SL-С1М1). На сегодняшний день известно, что в патологии БА принимают участия белковые продукты генов системы детоксикации ксенобиотиков. Недавними исследованиями Сарда-рян И.С. [15] изучены фенотипические особенности БА при аллельном полиморфизме генов глутатион^-трансферазы Т1 (GSTT1), глутатион^-трансферазы М1 (GSTM1), ангиотензин превращающего фермента ^СЕ), эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). Выявлено, что ассоциация генотипов GSTT1-\GSTM1- повышает в 5 раз риск развития БА у детей по сравнению с популяцией. У детей при функционально активном генотипе GSTT1+\GSTM1+ в ассоциации с полиморфизмом Ш по гену АСЕ риск развития БА снижается в 7 раз, что позволяет считать данную ассоциацию генотипов протективной.

В заключение можно указать, что к развитию астмы причастны много генов, расположенных на разных хромосомах. Прежде всего это генный комплекс HLA на 6-й хромосоме. Кроме того, с развитием БА связаны:

• 2|6 (реакция на домашних клещей)

• 2|33 ^28; белок, связывающий инсулиноподобный фактор)

• 3р24.2-р22 (С-С рецептор хемокина)*

• 4|35 (интерферонорегулирующий фактор-2)*

• 5|15 (ген не идентифицирован)

• 5|23 i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

• 6р21.1-р23 (HLA, фактор некроза опухолей а)*

• 7р15.2 (Т -клеточный рецептор G, IL-6)*

• 9q31.1 (тропомиозин связывающий белок)*

• 11р15 (ген не идентифицирован)

• 11|13 (ген р-цепи высоко аффинного 1дЕ рецептора, триггер аллергических реакций на мастоцитах, передается по материнской линии, отцовский «импринтинг» вероятен)**

• 12q14-q24.33 (сигнальный кондуктор и активатор транскрипции 6; интерферон Y; фактор стволовых клеток; инсулин-подобный фактор роста 1; лейкотриен А4 гидролаза; р субъединица ядерного фактора Y; В-клеточный транслокационный ген 1)**

• 13q14.3-qtep (трансляционно контролируемый протеин-1 опухоли)*

• 16q22.1-q24.2 (ген не идентифицирован)

• 17р11.1 i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

** — общие гены с атопией и атопическим дерматитом

Данный перечень генов, ответственных за развитие БА, не полон. Не упомянуты гены, участвующие в ремоделировании дыхательных путей, гетерогенна и гиперреактивность дыхательных путей. Все это делает понятным клинический полиморфизм заболевания.

Будет ли возможно в будущем предсказать развитие БА, базируясь на генетическом тестировании? Предсказующая величина тестирования единственного гена при полигенном наследовании болезни очень ограничена как для диагностики, так и в профилактических целях. В будущем прогноз астмы, возможно, будет основываться на оценке комплекса генов, персональных факторов и факторов риска окружающей среды, вместе содействующих развитию, персистенции, прогрессированию или ремиссии БА [16, 17].

1. Burr M., Merrett Т., Dunstan F., Maguire M. The development of allergy in high-risk children // Clinical and Experimental Allergy, 1997.

2. Фрейдин М.Б., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Вклад полиморфизма генов интерлейкинов в изменчивость количественных факторов риска атопической бронхиальной астмы // Мед. генетика, 2003. — Т. 2. — № 3. — С. 130-135.

3. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Генетика атопии: современное состояние // Вестник ВОГиС, 2006.

4. Mitsuyasu H., Izuhara K., Mao X.-Q. et al. Ile50Val variants or IL4Ra upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma // Nat. genet., 1998. — v. 19. — Р 119-120.

5. Wechsler M., Lehman E., Lazarus S. et al. National Heart, Lung and Blood Institute’s Asthma Clinical Research Network. beta-Adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol //American Journal Respir. Crit. Care Medicine, 2006. — v. 173. — P. 519-526.

6. Palikhe N., Kim S-H., Cho B-Y. et al. Genetic variability in CRTH2 polymorphism increases eotaxin-2 levels in patients with aspirin exacerbated respiratory disease // Allergy, 2010. — v. 65. — Р 338346.

7. Moller M., Gravenor M., Roberts S. et al. Genetic haplotypes of Th-2 immune signalling link allergy to enhanced protection to parasitic worms // Human Molecular Genetics, 2007. — v. 16. — Р 1828-1836.

8. Denham S., Koppelman G, Blakey J. et al. Meta-analysis of genome-wide linkage studies of asthma and related traits // Respir. Research, 2008. — v. 9. — р. 38.

9. Weaver C., Hatton R., Mangan P., Harrington L. IL-17 family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages // Annual Revy Immunology, 2007. — 25. — Р 821-852.

10. Bullens D., Truyen E., Coteur L. et al. IL-17 mRNA in sputum of asthmatic patients: linking T cell driven inflammation and ranulocytic influx? // Respir. Res., 2006. — v. 7. — Р 135.

11. Kawaguchi M., Takahashi D., Hizawa N. et al. IL-17F sequence variant (His161Arg) is associated with protection against asthma and antagonizes wild-type IL-17F activity // Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2006. — v. 117. — Р 795-801.

12. Van Eerdewegh P., Little R., Dupuis J. et al. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness // Nature, 2002. — v. 418. — Р 426-430.

13. Bazzi M., Al-Anazi M., Al-Tassan N.A. et al. Genetic variations of ADAM33 in normal versus asthmatic Saudi patients // http:// biotechcentersa.org/asthma-genetics/.

14. Sleiman P., Flory J., Imielinski M. et al. Variants of DENND1B associated with asthma in children // New England Journal of Medicine, 2010. — v. 362. — Р 36-44.

15. Сардарян И.С. Фенотипические особенности бронхиальной астмы у детей при различных аллельных полиморфизмах генов «предрасположенности» (GST^, GSTМ1, ACE, eNOS) / Автореф. дисс. к.м.н. — СПб, 2009. — 22 с.

16. Koppelman G., te Meerman G., Postma D. Genetic testing for asthma // Eur. Respir. J., 2008. — v. 32. — Р 775-782.

17. Postma D., Koppelman G. Genetics of asthma: where are we and where do we go? // The Proceedings of the American Thoracic Society, 2009. — v. 6. — Р 283-287.

Роль генов интерлейкинов и их рецепторов в формировании предрасположенности к бронхиальной астме и атопии

Иммунный ответ при БА и/или атопии начинается с взаимодействия аллергена с дендритными клетками слизистой дыхательных путей. Взаимодействие посредством молекул класса II главного комплекса гистосовместимости CD1a+ дендроцитов с рецепторами Т-клеток стимулирует дифференциацию Th0-лимфоцитов в Th2-клетки, способные к секреции интерлейкина 10 (Ил-10) и цитокинов, чьи гены расположены на хромосоме 5q: Ил-3, -4, -5, -9, -13, GM-CSF, а функция тесно связана с гуморальным ответом. При действии антигенов микобактерий и некоторых вирусов CD4+ клетки превращаются в Th1-клетки, секретирующие Ил-2, интерферон-g (Ифн-g ) и лимфотоксин-? (фактор некроза опухолей-?). Поляризация в сторону Th2-ответа активируется Ил-4 и ингибируется Ифн-g и -a . Th1-ответ требует высвобождение Ил-12 макрофагами и дендритными клетками и супрессируется Ил-10 (цит. по: Holgate, 1997).

Th2-клетки высвобождают провоспалительные цитокины, главным образом Ил-4 и -13, которые, взаимодействуя со своими рецепторами на В-клетках, активируют транскрипцию генного локуса тяжелой цепи типа e иммуноглобулинов и вместе с сигналом, передаваемым молекулой CD40 В-клеток, индуцируют переключение изотипов с m на e (Stavnezer J., 1996).

IgE, высвобождаемый активированными В-клетками, связывается с высоко-аффинным (Fce R1) и низко-аффинным (Fce R2; CD23) рецепторами мастоцитов. Когда аллерген взаимодействует с IgE на мастоцитах, Fce R1 инициирует серию внутриклеточных событий, приводящих к высвобождению медиаторов воспаления и хемокинов: гистамина, простагландинов, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, дегранулированных протеаз, эотаксина и др. (Galli S. J., 1993). Кроме того, эти медиаторы синтезируются эозинофилами, активированными Ил-3, -5, GM-CSF и др. (Gleich, Kita, 1997; Holgate, 1997). Действуя в совокупности, все эти факторы приводят к микроизменениям сосудов стенок воздухоносных путей, сокращениям гладкой мускулатуры бронхов, гиперсекреции слизи. Кроме того, цито- и хемокины, по крайней мере, частично ответственны за миграцию и активацию клеток воспаления и, таким образом, вносят вклад в сохранение патологического процесса (Ricci M. et al., 1997).

Приведенная схема развития воспаления при БА далеко не исчерпывающая. Однако она вполне приемлема с точки зрения поиска генетической основы БА, поскольку содержит все ключевые звенья патогенетического каскада заболевания. Учитывая значительное число агентов, участвующих в развитии воспаления, а также влияние негенетических факторов (наличие в среде аллергенов, возраст, климатические особенности и т.д.) на развитие БА, правомерна будет гипотеза о мультифакториальной природе заболевания. Это обстоятельство сильно осложняет генетический анализ БА. К настоящему моменту идентифицировано более 20 генов-кандидатов БА и атопии (Пузырев В. П. и др., 1998; табл.). Список этот отнюдь не полон и постоянно расширяется.

Гены-кандидаты бронхиальной астмы и атопии

(Пузырев и др., 1998; с дополнениями и изменениями)

Регул. пролиф. и диф. гематопоэт. и лимф. кл.; прод. IgE, IfnG ; диф. эозинофилов.

Le Beau et al., 1993;
Meyers et al., 1994;
Smirnov et al., 1995;
Walley et al., 1996;
Laitinen et al., 1997

Фактор роста гранулоцитов

Reihsaus et al., 1993;
Turki et al., 1995

Spies et al., 1986;
Moffatt et al., 1997

Компонент рецептора IgE тучн. Клеток

Folster-Holst et al., 1998 Hill et al., 1996
Sanford et al., 1993;
Shirakawa et al., 1994;
Szepetowski et al., 1994

Иммуномодулятор, антивоспалительный агент.

Промотор дифференциации хелперов

Индуктор синтеза Ифн-?; дифференциация T- хелперов

Meyers et al., 1994; Barnes et al., 1996

Промотор дифференциации лимфоцитов

Пролиферация гематопоэтич. клеток; созревание мастоцитов

Метаболизм простагландинов; восп. ответ

Регуляция трк-и генов Ил-4 и HLA-D

Waren et al., 1993 ( лок.) ; Mao et al., 1996

Pritchard et al., 1991; Mitsuyasu et al., 1998

Развитие воспаления ( высвобождение гистамина)

Влияет на продукцию TNFA и др. цитокинов

Примечание. Подчеркнуты и выделены курсивом гены, для которых известны полиморфизмы, ассоциированные с астмой. В рамку выделены гены, для которых ассоциации с астмой, в общем, не показано, но которые по косвенным причинам рассматривают как кандидаты

В настоящее время реализовано три подхода к изучению генетики БА и атопии. Первый из них включает использование кандидатных генов в анализе сцепления или ассоциации в семьях с больными БА или популяциях для установления участия этих генов в патогенезе заболевания (Meyers D.A. et al., 1994; Postma D.S. et al., 1995; и др.). Большая часть исследований выполнена на основе именно этого подхода.

В рамках второго подхода используют микросателлитные маркеры ДНК для сканирования всего генома на сцепление с БА в популяциях. Известны четыре таких исследования (Daniels S. E. et al., 1996; The Collaborative Study…, 1997; Koppelman G.H. et al., 1998; Ober C. et al., 1998). Общая цель этого типа позиционного клонирования — идентифицировать ранее не открытые гены, которые могут быть ассоциированы с заболеванием. Эти исследования выявили по крайней мере 15-20 локусов, ассоциированных с БА и/или атопией. В некоторых случаях, возможно, это ложно-позитивные результаты (Rosenvasser L.J., 1997). Как бы то ни было, полно-геномный скрининг позволил выявить ряд важных обстоятельств. Во-первых, убедительно показано, что в развитие астматического синдрома включено множество генов разных локусов, каждый из которых может вносить небольшой вклад в общую генетическую базу заболевания. Во-вторых, появились данные, свидетельствующие о том, что относительная специфическая важность генов предрасположенности к астме и эффектов окружающей среды или генов-модификаторов может варьировать в зависимости от этнического фона (The Collaborative Study…, 1997). Наконец, получила косвенное подтверждение гипотеза о разных молекулярных основах БА и атопии (The Collaborative Study…, 1997; Koppelman et al., 1998; Ober et al., 1998).

Третий тип исследований генетики астмы направлен на идентификацию ассоциаций заболевания с полиморфизмами ДНК кандидатных генов или их белковых продуктов. Такие исследования проведены для Ил-4 и его рецептора, Ил-9, b -цепи высоко-аффинного рецептора IgE (Fce R1b ), b 2-адренергического рецептора, факторов некроза опухолей a и b и некоторых других кандидатов (Hill M.R. et al., 1996; Mao H.-Q. et al., 1996; Hershey G.K.K. et al., 1997; Mitsuyasu H. et al., 1998; и др.).

Исследования генетических основ БА вполне укладываются в схему современной парадигмы изучения мультифакториальных заболеваний (МФЗ) (Пузырев, Степанов, 1997). Согласно этой схеме, на первом этапе с помощью анализа генетического сцепления и ассоциаций производят локализацию генов подверженности к МФЗ. Затем с помощью позиционного и/или кандидатного подхода локализованные до определенного региона гены могут быть идентифицированы. После этого необходим поиск изменчивости в кандидатном гене и выяснения ее точной природы. Здесь насущной становится задача дифференциации нейтрального и патологически значимого полиморфизма. Как раз на этом этапе сейчас, видимо, и находятся большинство исследователей генетики БА и атопии. После определения патогномоничности тех или иных мутаций кандидатных генов МФЗ возможно создание модельных систем для выяснения деталей эффектов отдельных локусов независимо от других генов и факторов среды. В генетике БА широко используют с этой целью мышиные модели (Gleich, Kita, 1997). Наконец, полученные результаты могут быть использованы в целях диагностики и, возможно, генотерапии МФЗ, а также для прояснения эффектов взаимодействия генетических и средовых факторов.

Среди большого числа генов-кандидатов БА и атопии внимание исследователей в большой степени привлечены к гену Ил-4. Ил-4 часто называют критическим цитокином воспаления (Hershey et al., 1997). Именно Ил-4 на начальных стадиях развития воспаления, связываясь со своим рецептором на поверхности В-клеток, переключает их на производство IgE. Подобной способностью обладает также Ил-13, но его активность примерно в 5 раз ниже (Paul W.E. et al., 1994). Еще одной функцией Ил-4 является активация экспрессии высоко-аффинного рецептора к IgE на CD23+ В-клетках. Ил-4 также индуцирует эндотелиальные клетки на производство молекул адгезии, что приводит к селективной аккумуляции эозинофилов в очаге воспаления. Наконец, Ил-4 является сигналом дифференциации Т-клеток в CD4+ хелперы типа 2, которые затем высвобождают дополнительное количество Ил-4 (Paul et al., 1994).

Вследствие центральной роли Ил-4 в развитии воспаления, анализ генетической регуляции активности этого цитокина, имеет очень большое значение для понимания механизмов развития атопии и БА (Rosenvasser, 1997).

Ил-4 представляет собой гликопротеин, состоящий из 153 аминокислотных остатков не считая сигнального пептида. Молекулярная масса его около 18 килодальтон. Кроме описанных выше активностей, Ил-4 выступает также как фактор роста Т-клеток и мастоцитов (Yokota et al., 1986). Ген Ил-4 расположен в районе 5q31.1, имеет протяженность около 10 килобаз и содержит 4 экзона (Arai N. et al., 1989).

Несмотря на привлекательную роль Ил-4 в качестве причинного фактора в развитии атопии, данные на этот счет достаточно противоречивы. Ряд исследований подтвердили сцепление астмы и/или атопии с участком 5q31.1 (Marsh D.J. et al., 1994; Meyers et al., 1994; Postma et al., 1995), однако, есть и негативные результаты (Venugopal G. et al., 1995; Daniels et al., 1996; Laitinen T. et al., 1997).

В одном из исследований был найден полиморфизм (транзиция С на Т в позиции 590) промоторной области гена Ил-4, ассоциированный (хотя и слабо) с БА и повышенной концентрацией сывороточного IgE (Borish L. et al., 1994). Частота аллеля у астматиков в этом исследовании составила 37 %. В другом исследовании больные БА имели более низкую частоту полиморфизма, около 33 % (Walley A.J. et al., 1996). Там же была показана слабая ассоциация этого полиморфизма с повышением уровня общего сывороточного IgE в ответ на антигены клеща домашней пыли (р=0,013) и сопением (р=0,029). Интересно, что эти ассоциации были обнаружены только в выборке жителей Австралии (n=1004), но не Британии (n=183), что еще раз подтверждает важность этнического компонента в развитии БА. Эти данные предоставляют лишь очень слабые доказательства участия полиморфизма С590Т в формировании предрасположенности к атопии и БА.

Ил-4 функционирует через свой рецептор (Il4R) на клетках-мишенях, который, в свою очередь, действует через активацию Stat-6 ( s ignal t ransducer and a ctivator of t ranscription, фактор транскрипции, медиирующий индукцию экспресии генов сигналом интерлейкина-4) (Hou J., et al., 1994). Показано, что мыши, дефектные по Stat-6 или Il4R, не производят IgE и не формируют Тh2-воспалительного ответа (цит. по: Mitsuyasu et al., 1998).

Рецептор к Ил-4 состоит из двух субъединиц: 140 к.д. a — специфичной для этого эффектора, и ? — общей для рецепторов других цитокинов (Hou et al., 1994). Используя SSCP-анализ и секвенирование ДНК Hershey et al. (1997) обнаружили мутацию в гене a -цепи рецептора Il4R, расположенного на хромосоме 16р12.1-р11.2. В результате замены остатка гуанина на аденин в позиции 1902 указанного гена, происходит замещение глутаминоваго остатка на аргининовый в позиции 576 a -цепи рецептора (Q576R) (Hershey et al., 1997). Авторы изучили влияние этой замены на проявления атопии. Для анализа были использованы три пациента с синдромом гиперпроизводства IgE и семь пациентов с атопическим дерматитом. Кроме того, были исследованы 50 человек, 20 с атопией и 30 здоровых. Все пациенты с синдромом гиперпроизводства IgE были гетерозиготны по аллелю R576. Среди пациентов с атопическим дерматитом 3 были гетерозиготны, а один гомозиготен по указанному аллелю. Среди 50 неродственных индивидов R576 была ассоциирована с относительным риском атопии равном 9,3 (значение статистики точного критерия Фишера для таблицы сопряженности; р=0,001). Общая частота аллеля в выборке (100 хромосом) составила 20 % (35 % среди атопиков и 10 % среди неатопиков, р=0,04). Совокупность этих данных свидетельствуют о существенной ассоциации R576 с атопией. Поскольку большинство субъектов, несущих хотя бы одну копию мутантного аллеля, имели признаки атопии, был предположен доминантный эффект аллеля. Однако некоторые субъекты, гетерозиготные или гомозиготные по R576 были здоровы, что свидетельствует о модификации пенетрантности аллеля другими факторами (Hershey et al., 1997).

Данные Hershey et al. Недавно были подтверждены C.N. Yandava et al. (1998). Эта группа исследователей протипировала по R576 128 белых нормальных индивидов и 138 астматиков и нашли достоверно более высокую частоту аллеля R576 у больных по сравнению с контролем (p -4 ), что свидетельствует о рецессивном эффекте аллеля Ile50 (Mitsuyasu et al., 1998). Ile50 вариант Il4Ra значительно (примерно в три раза по сравнению с Val50) повышает активность Ил-4-ответа, причем не за счет гиперпроизводства Il4Ra , а за счет повышения активности субъединицы рецептора. Кроме этого, Ile50 в 1,8 раза повышает активацию Stat-6 по сравнению с Val50 (Mitsuyasu et al., 1998).

По аналогии с вышеописанной схемой можно предположить, что Ile 50 вариант Il4Ra существенным образом модифицирует ответ на связывание с Ил-4, что приводит к повышенной активации Stat-6. Это в свою очередь увеличивает пролиферативную активность клеток и повышенную продукцию IgE (Mitsuyasu et al., 1998). Кроме того эти два механизма (понижение активности SHP-1 и повышение активности Stat-6) могут действовать в синергизме.

Однако T.D. Howard et al. (1998) на большой выборке голландцев (141 семья) не смогли обнаружить ассоциаций мутации R576 (Arg576Gln) ни с BHR, ни с повышенным уровнем IgE, ни с позитивным кожным тестом на аллергены. Возможно, мутации Il4Ra (Ile50Val и Arg576Gln) могут лишь косегрегировать с мутациями других молекул, обусловливающими развитие БА и атопии. Необходимы исследования других генов, участвующих в сигнальном пути Ил-4, включая протеинкиназу Януса (Jak) и Stat-6. Также по-прежнему представляют интерес и исследования полиморфизма гена самого Ил-4 (Hershey et al., 1997; Rosenvasser, 1997).

Как бы то ни было, ген для Il4Ra (16р12.1-р11.2) остается, видимо, одним из главных кандидатных локусов БА и атопии. Исследования уже известных его полиморфизмов в связи с БА и атопией, а также поиск новых мутаций этого гена представляет большой интерес.

Ил-4 отнюдь не единственный цитокин, участвующий в развитии воспаления при БА. Среди других, подобных ему молекул, интерес исследователей привлечен к Ил-5. На мышиных моделях заболевания показано, что некоторые типы Th2-ответа могут иметь место и у Ил-4 -/- -мышей (Webb L.M.C. et al., 1997; Hogan S.P. et al., 1997). Более того, у таких мышей обструкция дыхательных путей и степень BHR снижены лишь в очень малой степени. В ответ на овальбумин CD4+ Т клетки у нормальных и Ил-4 -/- -мышей продуцировали высокий уровень Ил-5. При действии на Ил-4 -/- мышей анти-Ил-5-антител незадолго до действия аллергена у животных заметно снижался уровень эозинофилии, повреждения легких и BHR (Hogan et al., 1997). Более того, у мышей с нехваткой B-клеток в легких и дыхательных путях развивается аллергическое воспаление с участием эозинофилов. В тоже время, Ил-5 -/- -мыши полностью избавлены от эозинофилии, бронхолегочной обструкции и BHR (Hogan et al., 1997).

Ил-5, сам по себе относительно слабый хемоаттрактант, однако, он эффективно и специфично направляет эозинофилы на расширение хемотактической чувствительности и пролонгирование их выживаемости в тканях-мишенях, блокируя апоптоз. Эозинофилы же, в свою очередь, известны, как провоспалительные гранулоциты, играющие основную роль в развитии многих аллергических заболеваниях, в том числе БА, аллергического ринита, атопического дерматита и др. (Ricci et al., 1997). Описаны положительные корреляции между степенью эозинофилии и тяжестью течения БА (Kita et al., 1996).

Таким образом, Ил-5 необходим для индукции воспаления с участием эозинофилов, приводящему к обструкции и гиперреактивности дыхательных путей. Ил-5, видимо, имеет большее отношение к клиническим проявлениям БА, в то время, как Ил-4 — к сверхпродукции IgE, т.е., к атопии (Cogan E. et al., 1994). Это подтверждается и данными, что у неаллергических астматиков накапливается Ил-5, Ил-2 и Ифн-?, но не Ил-4 (цит. по: Ricci et al., 1997). Если подобное предположение подтвердится, то это может послужить основой для клинической диагностики разных типов БА.

В настоящее время в доступной нам литературе данные, касающиеся ассоциаций полиморфных вариантов гена Ил-5 с БА и атопией, обнаружены не были. Однако есть косвенные свидетельства об ассоциации гена ?-цепи рецептора к этому цитокину на клетках-мишенях с БА и атопией. Этот ген (IL5RA) картирован в районе 3p26-p24 (Isobe M. et al., 1992). В то же время, Ober et al. (1998) в полногеномном поиске генов предрасположенности к БА и атопии в популяции гаттеритов (N=361) обнаружили ассоциацию клинических признаков заболевания с локусом 3p24.2-22. Koppelman et al. (1998) также обнаружили шансы на сцепление BHR с локусом на хромосоме 3 (LOD=2,3). По аналогии с данными, полученными для гена рецептора к Ил-4 можно предположить важную роль полиморфизма гена рецептора к Ил-5 в развитии БА и атопии.

Кроме Ил-4 и Ил-5 важное место в патогенезе БА и атопии занимает Ил-9. Этот цитокин, называемый также фактором роста Р40 Т-клеток и мастоцитов, является регулятором активности миелоидной и лимфоидной систем (Holdbrook S.T. et al., 1991). Показана корреляция продукции Ил-9 с Тh2-ответом и высвобождением IgE (цит. по: Nicola >В одном из исследований по полиморфизму гена Ил-9 была протипирована 131 британская семья, однако сцепления ни с BHR, ни с уровнем IgE обнаружено не было. Тем не менее, один из аллелей Ил-9 обнаружил существенную ассоциацию с лог-уровнем сывороточного IgE (цит. по: Laitinen et al., 1997).

В другом исследовании был найден вариант Ил-9, связанный с заменой С на Т в позиции 338 экзона 5 (Laitinen et al., 1997). Эта замена обусловливает появление нового сайта для рестриктазы NcoI, что предоставляет отличное средство для быстрого типирования больших популяций. Данный полиморфный вариант был встречен в 15 % хромосом (80/542) и не показал значимой ассоциации с повышенным уровнем IgE (38/253) или астмой (43/323). Авторы предположили, что отсутствие связи обусловлено малым количеством больных в исследовании.

Открытая медицинская библиотека

Статьи и лекции по медицине ✚ Библиотека студента-медика ✚ Болезни и способы их лечения.

Категории

Заболевания ГЕНЕТИКА БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Во многих исследованиях показано увеличение распространенности БА среди кровных родственников больных, страдающих этим заболеванием (20 — 25% по сравнению с 4% в общей популяции) [135], что предполагает участие в его развитии генетических факторов. Считается, что их вклад в формирование болезни составляет 35 — 70% [136, 137].

В современной генетике в течение последних десятилетий достигнуты большие успехи в понимании структуры и функции человеческого генома. Значительный прогресс наблюдался и в определœении роли генетических факторов в развитии фенотипов астмы. Установлено, что отсутствует конкретный и единственный «ген астмы». Вероятно, эта болезнь возникает в результате взаимодействия генов между собой и с окружающей средой [138, 139]. Вместе с тем остается неясным, какое количество генов способствует развитию БА в различных этнических группах.

Поиск генов, связанных с формированием астмы, осуществлялся в 4 направлениях: выработка аллергенспецифических IgE (атопия), развитие бронхиальной гиперреактивности, синтез медиаторов воспаления (цитокинов, хемокинов, факторов роста), соотношение между типами иммунного ответа с участием Th1- и Th2-лимфоцитов.

Изучение семей и анализ взаимосвязи в исследованиях «случай — контроль» показали, что фенотипы астмы могут определяться рядом локусов хромосом [140 — 143]. Идентифицировано более 100 генов, связанных с БА [144, 145]. Основные группы генов приведены в табл. 8-27.

Таблица 8-27. Основные группы генов, связанных с астмой

Группы генов

Локализация генов и их функция

Гены, кодирующие синтез цитокинов и хемокинов, ассоциированных с Th2ответом

5q23–q31: ИЛ4, 13; 17q11.2–q21: ССхемокины

Гены, кодирующие рецепторы, ассоциированные с Th2ответом

11q13: ген β цепи высокоаффинного рецептора IgE 5q23–q31: гены β2рецепторов 16p11.2–p12.1: гены рецептора ИЛ4

Гены, участвующие в распознавании антигенов

6 р21.1–p23: HLAD 7q35, 14q11: гены Тклеточных рецепторов (α/δ, β)

Гены, кодирующие синтез медиаторов воспаления

6 р21.1–p23: ФНОα 5q23–q31: ИЛ3, 5, 9; 5липоксигеназа 12q14–q 24.33: STAT6, SCF и др. 20p13: ADAM33

Вместе с тем имеются расхождения между результатами проведенных исследований. Οʜᴎ бывают частично объяснены анализом различных фенотипов астмы, этническими различиями обследованных популяций и наличием ложноположительных взаимосвязей. Несмотря на это, были неоднократно выявлены несколько областей генома, касающихся развития БА: хромосомная область 5q31 — 33 [146, 147], 11q [148] и 12q [149, 150]. При этом следует отметить, что пока не существует крайне важного числа исследований, которые бы повторяли эти результаты.

Fii Sanatos

Бронхиальная астма у детей

Общая характеристика заболевания

Бронхиальная астма – это хроническое заболевание дыхательных путей, патогенетическую основу которого составляет аллергическое воспаление и гиперреактивность бронхов, характеризующееся повторными эпизодами бронхиальной обструкции, обратимой спонтанно или под влиянием проводимого лечения, проявляющейся одышкой, свистящими хрипами в легких, нередко слышными на расстоянии, кашлем, чувством стеснения в груди, чаще ночью и (или) ранним утром.

Эпидемиология астмы

Распространенность астмы среди детей и взрослых составляет 10-15% и 5-10% соответственно. Несмотря на оптимизацию подходов к ведению больных астмой, смертность от этого заболевания не снижается. Причины повсеместного возрастания болезненности/смертности остаются не всегда установленными.

Факторы риска для БА

Факторы риска для БА могут быть классифицированы как:

  • внутренние факторы (или врожденные характеристики организма), которые обусловливают предрасположенность человека к развитию БА или защищают от нее;
  • внешние факторы, которые вызывают начало заболевания или развитие БА у предрасположенных к этому людей, приводят к обострению БА и/или длительному сохранению симптомов болезни.

Факторы предрасположения к БА

  • генетическая предрасположенность (генетика астмы): оксид азота, белок катепсин G, эозинофильная пероксидаза, катионный белок и др.
  • центральное звено – иммунологическая предрасположенность с эффектами повышенного количества и активности Т-хелперов 2-ого типа и др.
  • атопия
  • гиперреактивность дыхательных путей

Внешние факторы

Факторы, способствующие развитию БА у предрасположенных к этому людей:

  • домашние аллергены: домашняя пыль, аллергены животных, аллергены тараканов, грибы
  • внешние аллергены: пыльца, грибы
  • профессиональные (сенсибилизаторы)
  • курение: пассивное курение, активное курение,
  • воздушные поллютанты: внешние поллютанты, поллютанты помещений
  • респираторные инфекции
  • гигиеническая гипотеза, паразитарные инфекции
  • социально-экономический статус, число членов семьи
  • диета и лекарства
  • ожирение

Факторы, провоцирующие обострения БА

  • домашние и внешние аллергены
  • поллютанты помещений и внешние воздушные поллютанты
  • респираторные инфекции
  • физическая нагрузка и гипервентиляция
  • изменение погодных условий
  • двуокись серы
  • пища, пищевые добавки, лекарства
  • чрезмерные эмоциональные нагрузки
  • курение (активное и пассивное)
  • ирританты, такие как — домашние аэрозоли, запахи, краски

Механизмы развития бронхиальной астмы

Бронхиальная астма (БА) – хроническое воспалительное заболевание респираторного тракта, протекающее с рецидивирующими обострениями.
Хроническое воспаление дыхательных путей неизменно связано с повреждением и восстановлением бронхиального эпителия, что приводит к структурным и функциональным изменениям, известным как — ремоделирование дыхательных путей.

В настоящее время принято считать, что в основе рецидивирующих обострений БА лежит воспаление бронхов, их ремоделирование и нарушенный нейрогенный контроль. Оставайтесь рядом с нами на facebook:

Симптомы

  • приступообразный сухой кашель, чаще рано утром или ночью, который может сопровождаться свистящими хрипами в груди. По окончании приступа возможно отделение небольшого количества вязкой желтой мокроты
  • одышка с преимущественным затруднением выдоха
  • чувство нехватки воздуха
  • чувство заложенности в груди
  • свист в грудной клетке
  • приступы удушья

Указанные симптомы беспокоят чаще всего ночью, ранним утром и при контакте с различными провоцирующими факторами:

  • аллергенами: некоторые продукты питания (например: цитрусы, шоколад, молоко, орехи и т.п.), лекарственные препараты (например, антибиотики), домашняя и библиотечная пыль, пыльца растений, шерсть животных;
  • вдыхание холодного воздуха;
  • контакт с продуктами бытовой химии (чистящие средства, порошки, парфюмерия);
  • физические нагрузки (например, бег);
  • острые респираторные вирусные заболевания (простуда) и т.п.

В момент приступа человек старается принять сидячее положение с упором рук в стол или сиденье стула (так легче дышать).

Формы бронхиальной астмы:

  • преимущественно аллергическая – ее возникновение связано с установленным аллергеном, например, некоторыми продуктами питания (цитрусы, шоколад, молоко, орехи и т.п.), домашней, библиотечной пылью, пыльцой растений, шерстью животных. В рамках аллергической формы выделяют так называемую атопическую бронхиальную астму: как правило, возникает она с раннего детства и имеет склонность к повышенной чувствительности к бытовым факторам (например, чистящие средства, стиральные порошки и т.д.);
  • неаллергическая – связана с факторами неаллергической природы (например, с гормональными изменениями у женщин в период менструального цикла). К этой форме относится так называемая идиосинкразическая (или аспириновая) бронхиальная астма, проявляющаяся непереносимостью аспирина, нестероидных противовоспалительных препаратов и всех лекарств желтого цвета, симптомами бронхиальной астмы (приступы удушья, сухого кашля, одышки с затруднением выдоха) и образованием полипов (доброкачественные разрастания мягких тканей, выступающие над слизистой оболочкой) в полости носа;
  • смешанная (сочетает признаки двух вышеуказанных форм).

Отдельно выделяют кашлевой вариант бронхиальной астмы, который проявляется только приступами кашля, без одышки и удушья.

По тяжести течения заболевания выделяют следующие формы заболевания.

  • Бронхиальная астма интермиттирующего (перемежающегося) течения легкой степени:
    • редкие приступы астмы (приступы одышки и кашля) – реже 1 раза в неделю;
    • в ночное время приступов астмы нет;
    • нормальные показатели функции внешнего дыхания по данным спирометрии (метод исследования функции дыхания): ОФВ1 (объем форсированного выдоха за первую секунду) более 80%;
    • нормальные показатели функции внешнего дыхания по данным пикфлоуметрии (метод исследования функции дыхания, применяемый пациентами для самоконтроля в домашних условиях с помощью специального прибора — пикфлоуметра): разброс ПСВ (пиковая скорость выдоха – параметр, оценивающий состояние функции дыхания) между утренними и вечерними показателями менее 20%.
  • Бронхиальная астма персистирующая (постоянная) легкой степени:
    • приступы астмы не менее 1 раза в неделю (но не более 1 раза в день);
    • возможны приступы астмы в ночное время;
    • нормальные показатели функции внешнего дыхания по данным спирометрии (метод исследования функции дыхания): ОФВ1 более 80%;
    • небольшие нарушения функции внешнего дыхания по данным пикфлоуметрии: разброс ПСВ между утренними и вечерними показателями от 20% до 30%.
  • Бронхиальная астма персистирующая средней тяжести:
    • приступы астмы чаще 1 раза в неделю;
    • обострения заболевания нарушают работоспособность (учащение приступов днем или ночью);
    • ночные приступы астмы более 1 раза в неделю;
    • умеренные нарушения функции внешнего дыхания по данным спирометрии (метод исследования функции дыхания): ОФВ1 60-80%;
    • разброс между утренними и вечерними показателями ПСВ более 30%.
  • Бронхиальная астма персистирующая тяжелой степени:
    • постоянные приступы в течение дня;
    • работоспособность сильно ограничена;
    • частые ночные приступы астмы;
    • значительные нарушения функции внешнего дыхания по данным спирометрии (метод исследования функции дыхания): ОФВ1менее 60%;
    • разброс между утренними и вечерними показателями ПСВ более 30%.

По уровню контроля над заболеванием (по выраженности проявлений бронхиальной астмы) выделяют следующие его формы: Оставайтесь рядом с нами на facebook:

  • Контролируемая:
    • дневных симптомов нет или меньше 2 в неделю;
    • нет ночных симптомов;
    • нет ограничения физической активности;
    • нет потребности в бронхолитиках (препараты для быстрого снятия приступа) или потребность в их использовании менее 2 раз в неделю;
    • нет обострений в течение года;
    • нормальные показатели функции внешнего дыхания.
  • Частично контролируемая (неполностью контролируемая) – при наличии любого из нижеперечисленных признаков:
    • дневные симптомы более 2 в неделю;
    • есть ночная симптоматика;
    • есть ограничение физической активности;
    • потребность в бронхолитиках (препараты для быстрого снятия приступа) более 2 раз в неделю;
    • есть обострения в течение года;
    • сниженные показатели функции внешнего дыхания.
  • Неконтролируемая – выставляется при наличии трех и более признаков частично контролируемой бронхиальной астмы.
  • Обострение – резкое ухудшение течения заболевания, нарастание всех симптомов.

Диагностика

  • Оценка анамнестических данных:
    • преморбидный фон (недоношенность, нерациональное вскармливание, атопические заболевания, частые ОРВИ)
    • наследственный аллергологический анамнез
    • связь заболевания с причинными аллергенами
    • экоаллергия, табачный дым
    • повторяющиеся эпизоды бронхообструкции и эффективность бронхолитической терапии
  • Клиническая симптоматика:
    • экспираторная одышка
    • свистящие хрипы
    • чувство дыхательного дискомфорта
    • приступообразный кашель.
  • Оценка функции внешнего дыхания:
    • спирография с оценкой степени выраженности и обратимости бронхообструкции по показателям (FEV1 — объем форсированного выдоха за 1 секунду, FVC — форсированная жизненная емкость легких, соотношение FEV1/ FVC;
    • анализ спирографии с применением нагрузочных и медикаментозных тестов;
    • пикфлоуметрия — мониторирование суточной вариабельности пиковой скорости выдоха
  • Иммунологическое исследование:
    • оценка показателей системной иммунологической защиты (клеточных, гуморальных и макрофагальных) и факторов местного иммунитета с учетом количественных показателей и функционального состояния различных звеньев иммунной системы.
  • Аллерготестирование для выявления причинно-значимых аллергенов:
    • методы in vitro (определение причинно значимых аллергенов с использованием ИФА, ИТМ и т.д.)
    • методы in vivo (скарификационные и уколочные тесты).

Лечение

Основные цели и задачи терапии БА у детей

  • ликвидация или смягчение клинических проявлений заболевания (достижение контроля БА)
  • уменьшение частоты и выраженности обострений
  • предотвращение развития угрожающих жизни состояний и летальных исходов
  • нормализация или улучшение показателей функции внешнего дыхания
  • восстановление и поддержание жизненной активности (соответствующей возрасту), включая переносимость физических нагрузок
  • отмена или снижение потребности в бронхолитической терапии
  • предотвращение побочных эффектов лекарственной терапии
  • предупреждение инвалидизации

Основные направления в терапии БА у детей и подростков

  • устранение воздействия причинных факторов (элиминационные мероприятия)
  • превентивная (контролирующая) терапия
  • фармакотерапия острого периода болезни
  • аллерговакцинация
  • реабилитация
  • обучение пациентов и их родителей

Фармакотерапия БА

Контролирующие препараты:

  • противовоспалительные средства
  • препараты кромоглициловой кислоты и недокромила натрия
  • ингаляционные кортикостероиды
  • антилейкотриеновые препараты
  • длительнодействующие бронхолитики
  • сальметерол и Формотерол
  • комбинированные препараты
  • ИГКС+длительнодействующие бета-2-агонисты

Препараты, облегчающие состояние:

  • быстродействующие бета-2-агонисты (сальбутамол, фенотерол, тербуталин)
  • метилксантины (теофиллин)
  • холинолитики (ипратропиума бромид)
  • комбинированные препараты (фенотерол + ипратропиума бромид)

Путь введения: ингаляционный (дозирующие ингаляторы, небулизация), пероральный, парентеральный
Современные представления о патогенезе бронхиальной астмы позволили пересмотреть подходы к ее лечению.

Рекомендуемые лекарственные средства в зависимости от степени тяжести заболевания у детей до 5 лет

Для всех ступеней: помимо ежедневного приема препаратов для контроля заболевания, для купирования острой симптоматики следует применять ингаляционный β2-агонист быстрого действия по потребности, однако не чаще 3-4 раз в день.

Степень тяжести Ежедневный прием препаратов для контроля заболевания Другие варианты лечения
Ступень 1
Интермиттирующая БА
Нет необходимости
Ступень 2
Легкая персистирующая БА
Ингаляционный ГКС (низкие дозы) Теофиллин замедленного высвобождения или
Кромогликат натрия
Ступень 3
Персистирующая БА средней степени тяжести
Ингаляционный ГКС (средние дозы)
  • Средние дозы ингаляционных кортикостероидов + ингаляционный пролонгированный b2-агонист (фиксированная комбинация: флутиказон/сальметерол);
  • Средние дозы ингаляционных кортикостероидов + теофиллин с медленным высвобождением.
  • Высокие дозы ингаляционных кортикостероидов
Ступень 4
Тяжелая персистирующая БА
  • Высокие дозы ИГКС + один или более следующих лекарственных средств при необходимости:
  • Ингаляционный пролонгированный b2-агонист (фиксированная комбинация: флутиказон/сальметерол);
  • Теофиллин с медленным высвобождением;
  • Системный глюкокортикостероид

На всех ступенях: в дополнение к базисной терапии для облегчения симптомов астмы используется короткодействующий b2-агонист по потребности, но не чаще 3-4 раз в день.

Другие средства скорой помощи: ингаляционный антихолинергический препарат, или короткодействующий пероральный b2-агонист, или теофиллин с немедленным высвобождением.

Рекомендуемые лекарственные средства в зависимости от степени тяжести заболевания у детей старше 5 лет

Для всех ступеней: помимо ежедневного приема препаратов для контроля заболевания, для купирования острой симптоматики следует применять ингаляционный β2-агонист быстрого действия по потребности, однако не чаще 3-4 раз в день.

Степень тяжести Ежедневный прием препаратов для контроля заболевания Другие варианты лечения
Ступень 1
Интермиттирующая БА
Нет необходимости Нет необходимости
Ступень 2
Легкая персистирующая БА
  • Ингаляционный ГКС (низкие дозы)
  • Теофиллин замедленного высвобождения или
  • Кромогликат натрия
Ступень 3
Персистирующая БА средней степени тяжести
  • Низкие/средние дозы ингаляционных кортикостероидов +ингаляционный пролонгированный b2-агонист (возможна фиксированная комбинация: флутиказон/сальметерол);
  • Средние дозы ингаляционных кортикостероидов + теофиллин с медленным высвобождением
  • Средние дозы ингаляционных кортикостероидов + пероральный пролонгированный b2-агонист
  • Высокие дозы ингаляционных кортикостероидов
Ступень 4
Тяжелая
персистирующая БА
  • Высокие дозы ингаляционных кортикостероидов + ингаляционный пролонгированный b2-агонист (например, фиксированная комбинация: флутиказон/ сальметерол) + один или более следующих лекарственных средств при необходимости:
  • Теофиллин с медленным высвобождением,
  • Пероральный пролонгированный b2-агонист,
  • Системный глюкокортикостероид

На всех ступенях: в дополнение к базисной терапии для облегчения симптомов астмы используется короткодействующий b2-агонист по потребности, но не чаще 3-4 раз в день. Другие средства скорой помощи: ингаляционный антихолинергический препарат, или короткодействующий системный b2-агонист, или теофиллин с немедленным высвобождением

В настоящее время лечение ИГКС рекомендуют:

  • начинать на ранних этапах лечения болезни (уже при легкой персистирующей БА)
  • продолжать длительно
  • стартовые дозы должны быть достаточно высокими (соответственно тяжести течения болезни)
  • достигнутый результат (контроль) можно поддерживать низкими дозами ИГКС

Аллерговакцинация причинно — значимым аллергеном

Рекомендуется при сенсибилизации к аллергенам:

  • микроклещей домашней пыли, пыльцевым
  • грибковым (Alternaria,Cladosporium)
  • эпидермальным (шерсть кошки) аллергенам
  • аллергенам перепончатокрылых жалящих – детям в возрасте старше 5 лет подкожным и сублингвальным методом в период стойкой ремиссии болезни (спонтанной или медикаментозной) преимущественно при легком и среднетяжелом течении заболевания.

Противопоказания для иммунотерапии аллергенами: Оставайтесь рядом с нами на facebook:

  • обострение основного заболевания
  • значительные необратимые изменения в дыхательной системе при бронхиальной астме, сопровождающиеся дыхательной недостаточностью (хроническая эмфизема, распространенный деформирующий бронхит, бронхоэктазы и др.)
  • острое интеркуррентное заболевание
  • хроническое заболевание в стадии обострения
  • сочетание атопии с иммунокомплексными болезнями
  • ревматологические заболевания
  • хронические заболевания с недостаточностью функции пораженных систем (почечная недостаточность, печеночная недостаточность, недостаточность кровообращения)
  • активный туберкулезный процесс любой локализации
  • злокачественное заболевание
  • иммунодефицитные состояния

Диетотерапия

  • Диетические режимы пациентам с БА должны строиться с учетом конкретной переносимости продуктов.
  • Всем больным следует ограничить употребление в пищу продуктов, содержащих гистамин (консервы, копчености, колбасы, помидоры, шпинат) или способствующих его высвобождению.
  • Это связано с использованием в пищевой промышленности консервантов, в частности сульфитов, нитратов и др., которые неблагоприятно влияют на течение БА.
  • Не рекомендуются прохладительные газированные напитки и лимонады на основе различных экстрактов и эссенций.
  • Особенно строгую диету нужно соблюдать больным с пищевой и аспириновой непереносимостью, так как все погрешности питания немедленно отражаются на их состоянии.
  • Выбор диеты больным с непереносимостью аспирина существенно затруднен тем обстоятельством, что салицилаты (аналоги аспирина) — содержатся во многих пищевых продуктах.
    • фрукты: яблоки, абрикосы, виноград, лимоны, персики, дыни, апельсины, сливы, чернослив;
    • ягоды: черная смородина, вишня, ежевика, крыжовник, малина, земляника;
    • овощи: огурцы, перец, помидоры, картофель; миндальный орех.
  • Больным с аспириновой непереносимостью противопоказаны лекарственные препараты, обладающие антициклооксидазной активностью, а также продукты, в состав которых входит желтый пиразолоновый краситель – тартразин;
  • Особое значение имеет выбор диеты для больных, принимающих таблетированные гормональные препараты.

Физическая активность

  • С целью восстановления физической работоспособности все больные астмой, должны заниматься физической культурой.
  • Занятия физической культурой и различные методы закаливания являются обязательными для восстановления активности пациентов, эффективным средством как медицинской, так и социальной реабилитации.
  • Сниженная толерантность к физической нагрузке делает мышечную деятельность провоцирующим фактором бронхоспазма.
  • Гипокинезия детей, больных астмой, неблагоприятно сказывается на их росте и развитии, снижает функциональные резервы организма.

Течение болезни

Профилактика БА

В современной клинической аллергологии существует условное понятие: «аллергический марш»

  • Первым шагом аллергического марша является генетическая предрасположенность к атопии
  • Вторым шагом — развитие пищевой сенсибилизации и формирование аллергических поражений кожи у ребенка.
  • Последующие шаги «аллергического марша» — расширение спектра сенсибилизации к бытовым, эпидермальным и пыльцевым аллергенам и формирование аллергических заболеваний респираторного тракта.

В связи с этим различают три уровня профилактической работы: первичную, вторичную и третичную профилактику бронхиальной астмы.

Цель первичной профилактики — предупреждение развития сенсибилизации у детей группы риска.

  • В группу риска по развитию аллергических заболеваний следует относить детей с наследственной предрасположенностью к атопии.
  • Профилактика аллергических болезней у детей, родители или кровные родственники которых страдают аллергической патологией, должна начинаться антенатально.
  • предупреждение развития сенсибилизации у детей группы риска.
  • В группу риска по развитию аллергических заболеваний следует относить детей с наследственной предрасположенностью к атопии.
  • Профилактика аллергических болезней у детей, родители или кровные родственники которых страдают аллергической патологией, должна начинаться антенатально.
  • Важно исключить необоснованный и избыточный прием медикаментов, профессиональные вредности, контакт с лако-красочными изделиями и средствами бытовой химии.
  • В последующем — сохранение грудного вскармливания, гипоаллергенное питание матери в период кормления грудью. Из питания кормящей матери рекомендуется исключать орехи, рыбу и яйца.
  • До шести месяцев ребенка необходимо исключительно вскармливать грудным молоком или искусственной смесью с профилактическим эффектом.
  • Детям группы риска до 1 года не рекомендуется вводить коровье молоко, до 3 лет — рыбу, до 2 лет – орехи и яйца.
  • Необходимо с момента рождения ребенка исключить пассивное курение.
  • Следует оберегать ребенка от контакта с предметами бытовой химии, парфюмерии в аэрозольной упаковке.

Вторичная профилактика

  • Ориентирована на детей со сформировавшейся сенсибилизацией, у которых симптомы астмы отсутствуют.
  • В эту группу относят детей с атопическим дерматитом и аллергическим ринитом, с отягощенным семейным анамнезом по бронхиальной астме в сочетании с повышением в крови уровня общего IgE и выявлением значимых количеств специфических IgE к аэроаллергенам.
  • Вторичная профилактика аллергических заболеваний включает:
  • гипоаллергеное по показаниям питание, рациональный двигательный режим, закаливание ребенка, создание гипоаллергенного быта, рациональный контроль аллергического воспаления в шоковом органе при АД и АР
  • В целях вторичной профилактики БА в этой группе риска предлагается превентивная фармакотерапия.
  • Доказан профилактический эффект длительного (4 – 6 мес.) лечения цитиризином в возрастной дозе.

Третичная профилактика

  • Направлена на предупреждение обострений болезни, ее прогрессирования, осложнений и летального исхода.
  • Она включает контроль окружающей среды и создание гипоаллергенного быта, по показаниям — обеспечение гипоаллергенного питания, достаточное пребывание на свежем воздухе и закаливание, оптимальную, соответствующую степени тяжести бронхиальной астмы, базисную противовоспалительную терапию, иммунотерапию причинным аллергеном, оказание адекватной и в полном объеме неотложной помощи при приступах бронхиальной астмы.
  • Иммунотерапия позволяет существенно улучшить долговременный прогноз БА.

Образовательные программы для больных с БА

Обязательным разделом ведения больных с БА является обучение:

  • Именно просвещение и обучение необходимо для достижения эффекта лечебных и профилактических мероприятий при астме
  • Внедрить систему обучения в практику невозможно без активного участия больного и его семьи, без их образования

Вопросы образования по проблеме астмы в настоящее время рассматриваются широко и включают:

  • повышение качества профессиональной подготовки врачей и поддержание их знаний на современном уровне;
  • достижение преемственности в лечении больных на разных этапах с соблюдением партнерства и постоянного общения в рамках врач (медсестра) — больной — семья.

В настоящее время существуют следующие формы предоставления информации больным с БА:

  • очные формы: астма-школа, астма-день, телефон помощи;
  • заочные формы: брошюры и буклеты, видеофильмы.

Основной формой очного обучения является астма-школа. В настоящее время это главный метод обучения больных астмой и их родителей в Молдове. Оставайтесь рядом с нами на facebook:

Добавить комментарий