Аллергический бронхолегочный аспергиллез


Аллергический бронхолегочный аспергиллез: что это, симптомы и лечение

Заболеваемость бронхолегочным аллергическим аспергиллезом имеет широкое распространение по всему миру. Подавляющая часть заболевших людей – пациенты с вторичными аспергиллезами, возникшими на фоне уже имеющейся пульмонологической патологии. Чаще всего они наслаиваются на течение бронхиальной астмы. Доля первичного аспергиллеза, развившегося у людей с неповрежденными бронхолегочными тканями, незначительна.

Механизм возникновения

В основе развития аллергических бронхопульмональных аспергиллезов лежат реакции сенсибилизации III и I типа. Они представляют собой ответ иммунной системы организма на разрастающиеся в стенках бронхов поселения грибков рода Aspergillus, чаще всего, вида fumigatus — наиболее распространенного в среде обитания человека. Источниками спор грибов являются, например:

  • В природе – верхний слой остатков сгнивших растений.
  • В жилищах – пораженные грибком стены и потолок в сырых ванных, бельевые корзины, длительное время в которых хранились влажные вещи.

Заражение аспергиллезом происходит ингаляционным путем. Проникая в бронхи при вдыхании воздуха, споры оседают на их слизистой оболочке. Разрастаясь в колонии, они проникают вглубь бронхиальной стенки и, далее, в ткань легкого.

Факторами, способствующими заражению и развитию аспергиллезов, служат:

  • Высокое содержание спор в воздухе, обусловленное спецификой труда и неустроенностью быта.
  • Сезонное повышение вирулентной активности грибов.
  • Снижение локального иммунитета слизистых верхних дыхательных путей.
  • Падение уровня реактивности всего организма пациента.

Аллергическим бронхопульмональным аспергиллезом чаще заболевают жители сельскохозяйственных районов, в основном, в дождливое время года, когда количество спор в воздухе максимально.

Клиническая картина и симптомы

В течении аллергических бронхопульмональных аспергиллезов выделяют 5 степеней активности:

  • I стадия – период острых проявлений.
  • II стадия – фаза ремиссии.
  • III стадия – период обострения.
  • IV стадия – формирование гормонозависимой БА.
  • V стадия – развитие фиброза.

Стадии с высокой степенью активности патологических процессов, I и III, проявляются усилением кашля, нарастанием одышки, прогрессированием астматического синдрома. У больного появляются слабость, недомогание, температура тела повышается, в мокроте появляются коричневатые прожилки или сгустки. Изменяется аускультативная картина – выслушиваются хрипы над легкими. В неактивных стадиях, II, IV и V, клинические знаки стертые.

У детей аллергический бронхопульмональный аспергиллез характеризуется тяжелым, склонным к непрерывному рецидивированию, течением. Зачастую заболевание резистентно к проводимой терапии, что определяет крайне неблагоприятный прогноз с значимой долей летальных исходов.

Диагностика

Целенаправленное выявление аллергических бронхопульмональных аспергиллезов должно проводиться у всех пациентов с гормонозависимыми формами БА и муковисцидозами. Диагностический процесс, наряду с результатами объективного обследования, использует классический набор критериев, а именно, определение:

  • Rg-логических знаков – центральной локализации бронхоэктазов и преходящих или устойчивых инфильтративных затемнений на легких.
  • Положительных результатов кожных тестов с антигенами A. fumigatus;
  • Эозинофилии выше 500 в мм 3 .
  • Преципитирующих антител и специфических IgG и IgE к A. Fumigatus.
  • Повышения уровня общего иммуноглобулина Е свыше 1000 нг/мл.
  • Роста культуры A. fumigatus при посеве мокроты или промывных вод бронхов.

Лечение

Основной задачей терапии аллергических форм бронхолегочных аспергиллезов является разрушение сформировавшегося порочного круга. Для этого своевременно и энергично препятствуют нарастанию в организме массы антигенного материала, то есть ограничивают разрастание колоний грибов в бронхиальных стенках.

Конкретной целью терапевтических усилий являются:

  • Стабилизация астматического синдрома.
  • Предотвращение рецидивирования эозинофильных инфильтратов.
  • Контролируемый уровень IgE.

Своевременное выявление и адекватная терапия заболевания позволяют предупредить развитие необратимых изменений в легочной ткани.

Выбор и назначение лекарственных средств больному с астматическим бронхопульмональным аспергиллезом является абсолютной прерогативой врача. Самолечение недопустимо, поскольку чревато непредсказуемыми последствиями.

Глюкокортикостероидные средства

Ведущую роль в терапии бронхопульмональных аллергических аспергиллезов играют высокие дозировки глюкокортикостероидных средств. Ограничивая зону аллергии и воспаления, подавляя выделение бронхиальной слизи, они обеспечивают:

  • Ликвидацию обструкции бронхов.
  • Энергичную эвакуацию грибов из них.

Назначение кортикостероидных препаратов значительно снижает риск развития:

  • Обострений.
  • Деструкции бронхов.
  • Фиброза легких.

Антимикотические средства

Закрепляя успешность терапевтических усилий, достигнутых при лечении острой стадии бронхопульмонального аллергического аспергиллеза, во время ремиссии назначают курсы антифунгальных, то есть противогрибковых, препаратов:

  • Амфотерицина Б.
  • Итраконазола.
  • Липосомальной, менее токсичной, формы амфотерицина.

В случаях осложнения течения заболевания бактериальной инфекцией проводится курс АБТ комплексно с противоаллергическим лечением. В тяжелых случаях оправдано назначение плазмафереза.

Профилактика

Предупредить возникновение заболевания можно, контролируя ситуации, при которых воздух, содержащий значительную концентрацию спор A. Fumigatus, вдыхается людьми.

Следует использовать индивидуальные меры защиты верхних дыхательных путей в местах хранения компоста, гниющих органических веществ, зерна. Предельно внимательно следует контролировать санитарно-гигиеническое состояние жилищ.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез

Аллергический бронхолегочный аспергиллез — заболевание, обусловленное аллергическими реакциями немедленного типа и иммунокомплексными аллергическими реакциями. Возбудитель — Aspergillus spp. , обычно Aspergillus fumigatus. Риск заболевания выше у больных атопическими заболеваниями, в анамнезе у всех больных аллергическим бронхолегочным аспергиллезом есть указания на бронхиальную астму. Аллергический бронхолегочный аспергиллез проявляется бронхиальной астмой и бронхоэктазами в области крупных бронхов. Распространенность заболевания достаточно высока в Великобритании и невелика в США. Однако эта географическая неравномерность может быть обусловлена низким уровнем диагностики.

1. Заболевание протекает с обострениями, которые обычно возникают зимой, и ремиссиями. Обострения проявляются лихорадкой, продуктивным кашлем, кровохарканьем, свистящим дыханием, одышкой, лейкоцитозом, эозинофилией, повышением числа эозинофилов в мокроте. Мокрота более чем у половины больных содержит коричневатые плотные или рыхлые сгустки, у некоторых больных в мокроте обнаруживаются слепки бронхов.

2. Лабораторные исследования. Число эозинофилов в крови превышает 1000 мкл –1 , уровень IgE в сыворотке более 1000 МЕ/мл. В сыворотке выявляются преципитирующие антитела к Aspergillus spp. При микроскопии мазков и в посевах мокроты более чем у 60% больных обнаруживается возбудитель заболевания. Поскольку Aspergillus spp. распространены повсеместно и могут случайно попасть в культуру, их выявление при однократном посеве не может служить достоверным признаком аспергиллеза. Выявление возбудителя при повторных посевах мокроты повышает их информативность.

3. Рентгенография и КТ грудной клетки. В легких определяются ограниченные затемнения, локализующиеся в области бронхоэктазов. Затемнения быстро исчезают или сохраняются длительно. Для выявления бронхоэктазов используют КТ с высоким разрешением. При длительном течении заболевания развивается склероз верхних долей легких.

4. Исследование функции внешнего дыхания. Закупорка бронхов слизистыми пробками сопровождается обратимыми обструктивными нарушениями дыхания. По мере развития пневмосклероза возникают рестриктивные нарушения дыхания, снижается диффузионная способность легких.

Б. Иммунологические исследования. Кожные пробы выявляют сенсибилизацию к антигенам Aspergillus spp. Реакция может протекать двухфазно: ранняя фаза обусловлена аллергической реакцией немедленного типа и проявляется в виде волдыря и гиперемии почти сразу после введения антигена, поздняя — аллергической реакцией немедленного типа и иммунокомплексной аллергической реакцией и проявляется отеком и эритемой спустя несколько часов после инъекции. В жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, выявляют IgG , IgA и IgE , направленные против антигенов Aspergillus spp.

В. Гистологическое исследование. Повреждение при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе обусловлено как аллергическими реакциями, так и действием протеаз возбудителя. Возбудитель обнаруживается только в просвете бронхов, он не проникает в паренхиму легкого. Возможна массивная инфильтрация стенки бронхов эозинофилами, лимфоцитами и моноцитами с образованием гранулем. В этом случае бронхи обычно сильно повреждены.

Г. Диагностика. Диагноз аллергического бронхолегочного аспергиллеза ставят, если при обследовании выявляют сочетание следующих признаков (присутствуют более чем у 90% больных).

1. Приступы бронхиальной астмы.

2. Число эозинофилов в крови более 1000 мкл –1 .

3. Быстро исчезающие или длительно сохраняющиеся ограниченные затемнения на рентгенограммах грудной клетки.

4. Бронхоэктазы в области крупных бронхов в отсутствие изменений в более мелких. Данная локализация бронхоэктазов характерна для аллергического бронхолегочного аспергиллеза. Бронхоэктазы на ранних стадиях заболевания определяются не всегда. Для их выявления используют КТ с высоким разрешением, поскольку по чувствительности этот метод почти не уступает бронхографии.

5. Положительные кожные пробы с антигенами Aspergillus spp. Кожные пробы с антигенами Aspergillus spp. проводят всем больным бронхиальной астмой с рецидивирующими ограниченными затемнениями, выявляемыми при рентгенографии грудной клетки. Если кожные пробы отрицательны, диагноз аллергического бронхолегочного аспергиллеза маловероятен.

6. Выявление в сыворотке преципитирующих антител к антигенам Aspergillus spp.

7. Повышение уровня IgE в сыворотке. При положительных кожных пробах для оценки тяжести заболевания определяют общий уровень IgE , уровень специфических IgE и преципитирующих антител в сыворотке.

Д. Дифференциальная диагностика. Аллергический бронхолегочный аспергиллез дифференцируют с бронхиальной астмой, бронхоэктазами иной этиологии, хроническим бронхитом, туберкулезом легких. Следует помнить, что при всех перечисленных заболеваниях может наблюдаться сенсибилизация к антигенам Aspergillus spp. Аллергический бронхолегочный аспергиллез также дифференцируют с заболеваниями, для которых характерны эозинофилия и ограниченные затемнения в легких.

1. Общие мероприятия. Во время обострений эффективны бронходилататоры, а при присоединении бактериальной инфекции антимикробные средства. Десенсибилизация не рекомендуется, так как она может вызвать приступ бронхиальной астмы. Показано, что при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе эффективны современные противогрибковые средства, в частности итраконазол.

а. Назначают преднизон, 20—40 мг/сут или 0,5 мг/кг/сут внутрь. Назначение преднизона через день или применение ингаляционных кортикостероидов менее эффективно, поскольку не предотвращает появления новых ограниченных затемнений в легких. Механизм действия кортикостероидов для системного применения при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе неизвестен.

б. Эффект преднизона наблюдается уже через несколько суток или недель лечения. Исчезают или становятся менее выраженными все проявления заболевания, в посевах мокроты перестает определяться возбудитель. Для контроля эффективности лечения используют уровень IgE в сыворотке, поскольку он достаточно быстро снижается при стихании обострения. Скорость снижения уровня преципитирующих антител индивидуальна и не может использоваться для наблюдения больных.

в. Преднизон назначают в течение 2—3 мес, затем его дозу постепенно снижают под контролем клинических и рентгенологических показателей и уровня IgE в сыворотке. Если при снижении дозы возникает обострение, преднизон назначают вновь в дозе 10 мг/сут. Лечение проводят длительно.

Ж. Прогноз. В отсутствие лечения в легких развиваются необратимые изменения — бронхоэктазы и пневмосклероз. Кортикостероиды значительно снижают риск обострений и уменьшают повреждение бронхов. Случаи диссеминированного аспергиллеза на фоне лечения кортикостероидами не описаны.

Источник: Г.Лолор-младший, Т.Фишер, Д.Адельман «Клиническая иммунология и аллергология» (пер. с англ.), Москва, «Практика», 2000

Аллергический бронхопульмональный аспергиллез: причины, симптомы, диагностика, лечение

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Аллергический бронхопульмональный аспергиллез представляет собой реакцию гиперчувствительности к Aspergillus fumigatus, который встречается почти исключительно у больных бронхиальной астмой или, реже, муковисцидозом. Иммунные реакции на аспергиллюсные антигены вызывают обструкцию дыхательных путей и, если отсутствует лечение, бронхоэктазы и легочный фиброз.

Симптомы аллергического бронхопульмонального аспергиллеза соответствуют таковым при бронхиальной астме, с дополнением в виде продуктивного кашля и, иногда, лихорадки и анорексии. Диагноз подозревается на основании анамнеза и результатов инструментальных обследований и подтверждается аспергиллюсной кожной пробой и определением уровня IgE, циркулирующих преципитинов и антител к A. fumigatus. Лечение аллергического бронхопульмонального аспергиллеза проводится глюкокортикоидами и итраконазолом при рефрактерном течении заболевания.

Что вызывает аллергический бронхопульмональный аспергиллез?

Аллергический бронхопульмональный аспергиллез развивается, когда дыхательные пути пациентов с бронхиальной астмой или муковисцидозом колонизируются аспергиллой (повсеместно распространенный почвенный гриб). По неясным причинам колонизация у этих пациентов вызывает выработку антител (IgE и IgG) и реакции клеточного иммунитета (реакции гиперчувствительности типа I, III и IV) на аспергиллезные антигены, приводя к частым, повторным обострениям бронхиальной астмы. Со временем иммунные реакции вместе с прямым токсическим действием гриба приводят к повреждению дыхательных путей с развитием дилятации и, в конечном счете, бронхоэктазов и фиброза. Гистологически заболевание характеризуется обтурацией слизью дыхательных путей, эозинофильной пневмонией, инфильтрацией альвеолярных перегородок плазматическими и мононуклеарными клетками и увеличением количества бронхиолярных слизистых желез и кубических клеток. В редких случаях идентичный синдром, названный аллергическим бронхопульмональным микозом, в отсутствие бронхиальной астмы или муковисцидоза вызывают другие грибы, например Penicillum, Candida, Curvularia, Helminthosporium и/или Drechslera spp.

Аспергилла находится интралюминарно, но не инвазивна. Таким образом, аллергический бронхопульмональный аспергиллез нужно отличать от инвазивного аспергиллеза, который встречается исключительно у пациентов с ослабленным иммунитетом; от аспергиллом, которые представляют собой скопления аспергилл у пациентов с известными кавернозными поражениями или кистозными образованиями в легких; и от редкой аспергиллезной пневмонии, которая встречается у больных, длительно получающих низкие дозы преднизолона (например, больные с ХОБЛ).

Какие симптомы имеет аллергический бронхопульмональный аспергиллез?

Симптомы аллергического бронхопульмонального аспергиллеза аналогичны таковым при бронхиальной астме или обострении легочного муковисцидоза, с дополнительно имеющимся кашлем, выделением грязно-зеленой или коричневой мокроты и, иногда, кровохарканьем. Лихорадка, головная боль и анорексия — частые системные симптомы тяжелого заболевания. Симптомы — это проявления обструкции дыхательных путей, специфичными являются хрипы и удлиненный выдох, которые неотличимы от обострения бронхиальной астмы.


Стадии алергического бронхопульмонального аспергиллеза

  • I — Острая — Все диагностические критерии присутствуют
  • II — Ремиссия — Отсутствие симптомов более 6 месяцев
  • III — Рецидив — Появление одного или нескольких диагностических признаков
  • IV — Рефрактерная — Зависимость от глюкокортикоидов или рефрактерность к лечению
  • V — Фиброз — Диффузный фиброз и бронхоэктазы

Стадии не прогрессируют последовательно.

Как диагностируется аллергический бронхопульмональный аспергиллез?

Диагноз подозревается у больных бронхиальной астмой при любой частоте обострений, при наличии мигрирующих или неразрешающихся инфильтратов на рентгенографии грудной клетки (часто из-за ателектаза от слизистой пробки и закупорки бронха), выявлении признаков бронхоэктазов с помощью методов визуализации, выявлении A. fumigatus при бактериологическом исследовании и/или выраженной периферической эозинофилии. Другие рентгенологические находки включают затемнение в виде ленты или пальца перчатки вследствие наличия слизистых включений и линейных теней, указывающих на отечность стенок бронхов. Эти признаки также могут присутствовать при бронхоэктазах, вызванных другими причинами, но признак кольца с печаткой вследствие увеличенных дыхательных путей, прилежащих к сосудистой сети легких, отличает бронхоэктазы от аллергического бронхопульмонального аспергиллеза на КТ высокого разрешения.

Диагностические критерии аллергического бронхопульмонального аспергиллеза

  • Бронхиальная астма или муковисцидоз
  • Повышенный уровень аспергиллоспецифических IgE и IgG
  • Повышенный сывороточный IgE (> 1000нг/мл)
  • Проксимальные бронхоэктазы
  • Папулезно-гиперергическая реакция кожи на аспергиллезные антигены
  • Эозинофилия крови (> 1 х 109)
  • Сывороточные преципитины к аспергиллезным антигенам
  • Мигрирующий или фиксированный легочный инфильтрат
  • Отмечены минимальные существенные критерии.
  • Включение проксимальных бронхоэктазов спорно и, возможно, не требуется для диагноза.

Было предложено несколько диагностических критериев, но на практике обычно оценивают четыре существенных критерия. При положительном тесте с аспергиллезным антигеном (немедленная реакция в виде волдыря и покраснения лица) следует определить сывороточное содержание IgE и аспергиллезных преципитинов, хотя положительная кожная проба может быть у 25 % пациентов с бронхиальной астмой без аллергического бронхопульмонального аспергиллеза. При уровне IgE больше 1000 нг/мл и положительном тесте на преципитины следует определить содержание специфических антиаспергиллезных иммуноглобулинов, хотя до 10 % здоровых пациентов имеют циркулирующие преципитины. Анализ на аспергиллёз: антитела к возбудителю аспергиллеза в крови позволяет обнаружить грибковоспецифичные антитела IgG и IgE в концентрациях, по крайней мере в два раза выше, чем у пациентов без аллергического бронхопульмонального аспергиллеза, подтверждает диагноз. Всякий раз, когда результаты расходятся, например, IgE больше 1000 нг/мл, но тесты на специфические иммуноглобулины отрицательны, исследование необходимо повторять, и/или пациент должен наблюдаться в течение долгого времени, чтобы окончательно установить или исключить диагноз «аллергический бронхопульмональный аспергиллез».

Результаты, вызывающие подозрение, но не специфичные для данного заболевания, включают наличие в мокроте мицелия, эозинофилию и/или кристаллы Шарко-Лейдена (удлиненные эозинофильные тельца, сформированные из эозинофильных гранул) и кожную реакцию замедленного типа (эритема, отек и болезненность через 6-8 ч) на аспергиллезные антигены.

Клинические особенности аллергического бронхолегочного аспергиллеза у детей Текст научной статьи по специальности « Педиатрия»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Миненкова Т. А., Котов В. С., Мизерницкий Ю. Л., Ружицкая Е. А., Окунева Т. С.

Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз представляетс собой заболевание, вызванное неадекватным ответом иммунной системы на грибы рода Aspergillus. Заболевание наиболее часто наблюдается у пациентов с бронхиальной астмой . В статье содержится обзор литературы по данному заболеванию, а также результаты собственных исследований авторов в детском стационаре.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Миненкова Т.А., Котов В.С., Мизерницкий Ю.Л., Ружицкая Е.А., Окунева Т.С.,

Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) is a condition characterised by an exaggerated response of the immune system to the fungus Aspergillus. It occurs most often in patients with asthma. The article includes a reference review on this disease as well as authors results of ABPA survey in children hospital.

Текст научной работы на тему «Клинические особенности аллергического бронхолегочного аспергиллеза у детей»

Клинические особенности аллергического бронхолёгочного аспергиллёза у детей

Т.А. Миненкова, В.С. Котов, Ю.Л. Мизерницкий, Е.А. Ружицкая, Т.С. Окунева

ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России 125412, г. Москва, ул. Талдомская, д. 2

Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз представляетс собой заболевание, вызванное неадекватным ответом иммунной системы на грибы рода Aspergillus. Заболевание наиболее часто наблюдается у пациентов с бронхиальной астмой. В статье содержится обзор литературы по данному заболеванию, а также результаты собственных исследований авторов в детском стационаре.

Ключевые слова: аллергический бронхолёгочный аспергиллёз, бронхиальная астма, дети

Проблема аллергических заболеваний органов дыхания, ассоциированных с гиперчувствительностью к грибковым аллергенам, ввиду их нарастающей распространённости, нередкой ассоциации с тяжёлым течением и недостаточной эффективностью лечения, является весьма актуальной для педиатрии [1-3, 5, 6, 10, 13, 19, 24].

Среди аллергических заболеваний лёгких, обусловленных сенсибилизацией к грибам, особый интерес представляют аллергические бронхолёгочные микозы. Эти заболевания связаны с гиперчувствительностью организма к антигенам плесневых и дрожжеподобных грибов (Aspergillus, Alternaria, Candida и др.), вегетирующих в бронхах, но не инфильтрирующих лёгочную ткань, в отличие от инвазивных форм микозов, при которых споры грибов проникают через слизистую оболочку в перибронхиальную ткань [1, 3, 7, 15]. Наиболее часто развитие заболевания связано с сенсибилизирующим действием широко распространённых грибов Aspergillus [3, 8, 18, 20, 22, 23]. В таких случаях речь идёт об аллергическом бронхолёгочном аспергиллёзе.

Факторами, способствующими развитию грибковой сенсибилизации у детей, являются неблагоприятные условия проживания: сырость, плесень в жилых помещениях, близость свалок, загрязнённых грибами отходов производства. Обострение аллергических заболеваний, обусловленных сенсибилизацией к грибковым аллергенам, отмечается, главным образом, в дождливые месяцы и чаще развивается в сельской местности — это связано с увеличением в воздухе количества спор грибов в этот период. При этом максимальная концентрация спор наблюдается с июня по октябрь [9, 11, 17, 25].

Гиперчувствительность к антигенам грибов рода Aspergillus проявляется следующей триадой патоморфологических признаков: 1) эозинофильной инфильтрацией; 2) обтурацией сегментарных брон-

хов густым слизистым секретом; 3) неказеозным гра-нулематозом стенки бронхов и перибронхиальной ткани. Помимо этого, у больных с длительным течением заболевания выявляется эктазия бронхов, наполненных слизью и гифами гриба [2, 13, 21, 25].

По своим клиническим и патогенетическим признакам аллергический бронхолёгочный аспергил-лёз выделен в отдельную нозологическую форму (МКБ-10 — В 44). Его особенностью является сочетание инвазивного поражения грибами бронхов среднего калибра с аллергическим ответом одновременно по I и III типу, что клинически проявляется прогрессирующей бронхиальной обструкцией [3, 10, 19]. Таким образом, аллергический бронхолёгочный аспергиллёз как бы сочетает в себе внешние клинические проявления бронхиальной астмы и экзогенного аллергического альвеолита [2, 3, 19, 24].

Обычно при традиционном лечении в течение аллергического бронхолёгочного аспергиллёза выделяют несколько стадий:

• I — бронхиальная астма с высокой эозинофилией;

• II — ремиссия, вызванная применением глюкокортикостероидов;

• III — обострение с образованием летучих инфильтратов в лёгких;

•IV — формирование постоянных инфильтратов и прогрессирование пролиферативных процессов в лёгких;

• V — развитие пневмофиброза с цилиндрическими бронхоэктазами, хроническая лёгочно-сердечная недостаточность [1, 2, 21, 24, 26].

Вопросам диагностики заболеваний, ассоциированных с грибковой сенсибилизацией, в последнее время уделяется пристальное внимание. Основу, безусловно, составляет тщательный сбор анамнеза, клинический осмотр, инструментальные рентгенологические и функциональные методы

журнал «Земский Врач» № 5(9)-2011 5

журнал «Земский Врач» № 5(9)-2011

исследования лёгких. Особое внимание и первостепенное значение в диагностике по-прежнему уделяется иммунологическим исследованиям. Они, дополняя клинико-рентгенологические и функциональные данные, имеют важное диагностическое значение и позволяют решить вопрос о характере заболевания.

В классических работах Greenberger Р.А. и Patterson R. (1977, 1986) были выделены «большие» и «малые» признаки аллергического бронхолёгочного ас-пергиллёза [13]. К «большим» признакам авторы относили бронхоспастический синдром, эозинофилию крови, транзиторные лёгочные инфильтраты, центральные бронхоэктазы, увеличение уровня общего IgE, обнаружение преципитирующих антител к Aspergillus, наличие специфических IgE- и IgG-антител, кожную гиперчувствительность немедленного типа к антигенам аспергилл. К «малым» признакам -обнаружение мицелия аспергилл в мокроте, отхож-дение с мокротой пробок и слепков бронхов, позднюю кожную реакцию с антигеном аспергилл. В настоящее время критерии диагноза аллергического бронхолёгочного аспергиллёза можно представить следующим образом [1, 13, 16, 21]:

1) бронхиальная обструкция эпизодическая или постоянная;

2) эозинофилия периферической крови;

3) эозинофилия мокроты и бронхоальвеолярного лаважа;

4) положительные серологические пробы с аспер-гиллёзным антигеном;

5) положительные кожные пробы с антигеном

6) летучие или постоянные инфильтраты в лёгких (рентгенологически);

7) центральные бронхоэктазы;

8) резко повышенный уровень общего IgE в крови;

9) наличие специфических IgE- и/или IgG-антител к аспергиллам;

10)культурально выделенный и идентифицированный возбудитель (аспергилл).

В разные периоды аллергического бронхолёгочного аспергиллёза перечисленные признаки обнаруживаются с неодинаковой частотой. Наиболее постоянными и самыми ранними из них являются первые четыре признака. Остальные критерии лишь подтверждают диагноз [9, 14, 18, 21, 23]. Но если иммунологические пробы могут быть проведены в ранние сроки диагностики, то такие клинические признаки, как летучие инфильтраты в лёгких и тем более бронхоэктазы, обнаруживаются лишь в поздних периодах болезни [8, 15, 20]. Выделение возбудителя важно в качестве этиологического подтверждения диагноза, но решающего значения собственно в диагностике аллергического бронхолёгочного ас-пергиллёза не имеет [1, 13, 23, 26].

Результаты собственных исследований

В отечественной педиатрической литературе аллергический бронхолёгочный аспергиллёз у детей впервые был описан Кагановым С.Ю., Нестеренко В.Н., Котовым В.С. в 1994 г. [3]. В клинике пульмонологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии находились под наблюдением 30 детей с аллергическим бронхолёгочным аспергиллёзом в возрасте от 2 до 15 лет. Большая часть наблюдавшихся детей (16 из 30 больных) были в возрасте 9-15 лет.

Анализ анамнестических данных позволил выявить наследственную отягощённость аллергическими заболеваниями у 15 больных. Ближайшие родственники девяти пациентов страдали бронхиальной астмой, троих — поллинозом, ещё у троих детей -лекарственной аллергией.

Неблагоприятные жилищно-бытовые условия, которые способствовали развитию сенсибилизации к грибковым антигенам, выявлены у всех. Вблизи предприятий химической и текстильной промышленности, пивоваренного завода, мясокомбината, хлебозавода, животноводческих и птицеводческих ферм проживали девять пациентов. В помещениях с повышенной влажностью, в том числе на первом этаже с сырым подвалом, проживали восемь больных, в деревянных или саманных домах с печным отоплением — четыре ребёнка. Постоянно содержали в хозяйстве домашних животных (коров, свиней) и домашнюю птицу (кур, гусей, уток) у троих пациентов. Трое городских детей проводили летние месяцы в деревне. У шести детей в доме содержали кошек, собак, морских свинок и/или декоративных птиц и рыбок.

Клиническая картина аллергического бронхолёгочного аспергиллёза характеризовалась рецидивирующим течением. У всех больных отмечались приступы затруднённого дыхания, которые часто повторялись, протекали тяжело, у 23 больных они купировались бронхолитическими препаратами, у семи -только кортикостероидными средствами. Помимо приступов бронхиальной астмы у больных отмечался влажный кашель, сопровождавшийся отхождени-ем слизисто-гнойной мокроты. Характер и количество мокроты значительно варьировали. Приступы кашля наблюдались не только при обострении, но и в периоде ремиссии, были характерной жалобой и обязательным клиническим признаком заболевания.

Периодически у всех наблюдавшихся больных с аллергическим бронхолёгочным аспергиллёзом отмечались кратковременные повышения температуры тела до 39-40 °С, ухудшение общего состояния, слабость, вялость, потеря аппетита, увеличение фи-зикальных изменений в лёгких. При поступлении в отделение клинические проявления дыхательной недостаточности (одышка как правило смешанного характера в покое или при небольшой физической нагрузке) наблюдалась у 15 из 30 детей. У двоих больных и в периоды, свободные от приступов бронхи-

альной астмы, отмечалась одышка в покое до 40 дыханий в минуту. Состояние этих детей было тяжёлым, отмечалось резкое похудание, цианоз, акроциа-ноз. У шести пациентов отмечались деформации грудной клетки. Изменения формы ногтевых фаланг пальцев в виде «барабанных палочек» наблюдались у четырёх детей, снижение массы тела — у 11. Обострение заболевания сопровождалось усилением кашля, нарастанием явлений дыхательной недостаточности, в лёгких при этом выслушивались рассеянные сухие и разнокалиберные влажные, крепити-рующие хрипы, в том числе и мельчайшие («целлофановые»), которые могли иметь как локализованный, так и диффузный характер. У 28 из 30 детей физикальные изменения в лёгких (рассеянные сухие и влажные, в том числе крепитирующие, хрипы) сохранялись в период клинической ремиссии.

На рентгенограмме грудной клетки у детей с аллергическим бронхолёгочным аспергиллёзом выявлялся широкий диапазон изменений от усиления сосудистого и интерстициального компонента до признаков лёгочного фиброза. У 24 из 30 больных определялись мелкоочаговые или диссеминированные милиарные тени. Инфильтративные тени, охватывающие несколько сегментов, выявлялись у 12 больных, у четырёх из которых они имели быстрое разрешение, а у восьми эти симптомы сохранялись в течение трёх-четырёх недель — даже на фоне кортикостероидной терапии. Проявления обструктивного синдрома наблюдались у 26 детей.

Признаки пневмофиброза выявлены при рентгенологическом обследовании у 20 больных, при этом лёгочный фиброз у 16 детей имел локализованный характер, а у остальных — диффузный. Пневмоскле-ротические изменения проявлялись грубой деформацией лёгочного рисунка, уменьшением объёма лёгочных полей. Восьми больным аллергическим бронхолёгочным аспергиллёзом было проведено бронхографическое обследование, в результате которого у шести из них выявлена деформация бронхов, а у двоих — проксимальные бронхоэктазы — патогномонич-ный признак этого заболевания. Есть предположение, что бронхоэктазы при аллергическом бронхолёгочном аспергиллёзе возникают за счёт осаждения на стенке бронха комплекса аспергиллёзного антигена и антител к нему, что приводит к воспалению и деструкции бронхиальной стенки [13, 21].

При исследовании функции внешнего дыхания сочетание обструктивных и рестриктивных изменений лёгочной функции отмечено у 18 больных, признаки обструктивных нарушений (уменьшение пиковой скорости выдоха, ОФВ1 до 60-70 %) наблюдались у 12 детей.

Эозинофилия в периферической крови при аллергическом бронхолёгочном аспергиллёзе у детей достигала высоких показателей (8-22 %) и была устойчивой. Эозинофилы у 18 из 30 детей были обнару-

жены и в мокроте. Плесневые грибы в мокроте были найдены у шести больных, а дрожжеподобные -у одного больного из 30 обследованных.


Для большей части больных (25 детей) было характерно высокое содержание общего ^Е, у шести пациентов уровень его превышал 1000 МЕ/мл. Для уточнения характера сенсибилизации у наблюдавшихся больных проводили определение специфических ^Е-антител к различным группам аллергенов. Необходимо подчеркнуть, что сочетание грибковой сенсибилизации с бытовой, пыльцевой и/или эпидермальной было выявлено у 25 из 30 больных. Сенсибилизация только к грибковым аллергенам отмечена лишь у пяти детей. Специфические ^Е-антитела к грибам выявлены у 22, преципитирующие — у 12, а у 9 детей определялись специфические IgG-антитела к антигенам грибов в сыворотке крови методом !тшипоСАР.

При внутрикожном тестировании чаще всего выявлялась гиперчувствительность к грибам рода Лзрвг-gillus, причём отмечались реакции как немедленного, так и замедленного и полузамедленного типа.

Содержание иммунных комплексов в сыворотке крови у большинства больных было повышено, что может указывать на участие в патогенезе заболевания III типа аллергических реакций.

Таким образом, результаты клинических наблюдений позволяют отметить, что аллергический бронхолёгочный аспергиллёз развивается при наличии сенсибилизации к грибковым аллергенам, которая обычно сочетается с гиперчувствительностью к другим группам аллергенов. Для этого заболевания характерно наличие аллергического воспаления, вызывающего продуктивную реакцию соединительной ткани, приводящую к пневмосклерозу и иногда — к развитию проксимальных бронхоэктазов. При аллергическом бронхолёгочном аспергиллёзе имеет место сочетание клинических проявлений бронхиальной астмы и экзогенного аллергического альвеолита. Обобщая результаты наших наблюдений, следует подчеркнуть, что для аллергического бронхолёгочного аспергиллё-за (микоза) характерно наличие симптомокомплекса, включающего следующие проявления:

• проживание больных в экологически неблагоприятных условиях, способствующих постоянному контакту с грибковыми аллергенами;

• наличие в семьях больных отягощённой аллергическими заболеваниями наследственности;

• затяжное, рецидивирующее течение заболеваний с частыми обострениями;

• периодическое возникновение рецидивирующих инфильтратов в лёгких;

• развитие проксимальных бронхоэктазов;

• наличие положительных кожных реакций на аллергены плесневых грибов;

• повышенный уровень общего ^Е в сыворотке крови, выявление специфических ^Е и IgG-антител к грибам, что свидетельствует об участии

журнал «Земский Врач» № 5(9)-2011 7

журнал «Земский Врач» № 5(9)-2011

в патогенезе заболевания аллергических реакций I и III типов (по Gell и Coombs);

• выраженная эозинофилия в периферической крови и мокроте;

• наличие плесневых грибов в мокроте.

Лечение аллергического бронхолёгочного аспер-гиллёза представляет значительные трудности. После подтверждения аллергической природы заболевания, вызванной сенсибилизацией к грибковым аллергенам, прежде всего необходимо устранить контакты с причинно-значимыми аллергенами. Медикаментозное лечение детей с аллергическим бронхолёгочным ас-пергиллёзом с применением мембраностабилизирующих (интал, задитен, ксидифон) и бронхолитических препаратов часто оказывается неэффективным, и возникает необходимость включения в комплексное лечение глюкокортикостероидов, назначение которых приводит к прекращению приступов удушья, исчезновению лёгочных инфильтратов и предупреждению рецидивов. Кроме этого, несмотря на неинвазивный характер поражения, в комплексной терапии аллергического бронхолёгочного аспергиллёза в ряде случаев усиленно используют противогрибковые препараты (флуконазол, итраконазол, вориконазол и каспо-фунгин) [4, 12, 14, 20, 24].

1. Аллергические болезни. Диагностика и лечение / под ред. Паттерсон Р и соавт. М.: ГЭОТАР Медицина, 2000.

2. Антонов В.Б., Котов В.С., Мизерницкий Ю.Л. Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз / Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / под ред. Ю.Л. Мизерницкого, А.Д. Царегородцева. М., 2006.

3. Каганов С.Ю., Нестеренко В.Н., Котов В.С. и соавт. Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз у детей // Педиатрия. 1994. №2. С. 4-7.

4. Климко Н.Н., Колбин А.С. Перспективы использования новых системных противогрибковых препаратов в педиатрии // Проблемы медицинской микологии. 2005. № 7. С. 3-11.

5. Котов В.С. Грибковая сенсибилизация у детей при хронических аллергических заболеваниях лёгких и критерии их диагностики / Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2002.

6. Миненкова Т.А. Клинико-иммунологические особенности аллергических заболеваний лёгких у детей с грибковой сенсибилизацией и обоснование их антимикотической терапии / Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2010.

7. Романюк Ф.П. Микозы у детей, вызываемые условно-патогенными грибами / Автореф. дисс. д-ра мед. наук. Спб., 1998.

8. Agarwal R., Aggarwal A.N., Gupta D. et al. Aspergillus hypersensitivity and allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with bronchial asthma: systematic review and meta-analysis // Int J Tuberc Lung Dis, 2009; 13 (8): 936-944.

9. Amin R., Dupuis A., Aaron S.D. et al. The effect of chronic infection with Aspergillus fumigatus on lung function and hospitalization in patients with cystic fibrosis // Chest, 2010; 137 (1): 171-176.

10. Blandin S., David G. Aspergillosis for the pulmonologist // Rev Pneumol Clin, 2008; 64 (4): 202-210.

11. Chotirmall S.H., Branagan P, Gunaratnam C. et al. Aspergillus/allergic bronchopulmonary aspergillosis in an Irish cystic fibrosis population: a diagnosti-cally challenging entity // Respir Care, 2008; 53 (8): 1035-1041.

12. Glackin L., Leen G., Elnazlr B. et al. Voriconazole In the treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis // Ir Med J, 2009; 102 (1): 29.

13. Greenberger PA., Patterson R. The diagnosis of potencial fatal asthma // N. Engl. Reg. Allergy Proc, 1988; 9: 147.

14. Lewis R.E., Chamilos G., Prince R.A. et al. Prolonged therapeutic response to voriconazole in a case of allergic bronchopulmonary aspergillosis // Arch Bronconeumol, 2007; 43 (1): 49-51.

15. Meza Britez R.L., del Rio Navarro B.E., Ochoa Lopez G. et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. A report of a case and literature review // Rev Alerg Mex, 2008; 55 (3): 112-116.

16. Osoreda H., Kobayashi H., Kanoh S. et al. Analysis of endobronchial aspergillosis in patients without obvious systemic predisposing factors // Nihon Kokyu-ki Gakkai Zasshi, 2009; 47 (8): 669-674.

17. Pasqualotto A.C., Powell G., Niven R. et al. The effects of antifungal therapy on severe asthma with fungal sensitization and allergic bronchopulmonary aspergillosis // Respirology, 2009; 14 (8): 1121-1127.

18. Rapaka R.R., Kolls J.K. Pathogenesis of allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis: current understanding and future directions // Med Mycol, 2009; 47 (1): 1-7.

19. Riscili B.P, Wood K.L. Noninvasive pulmonary Aspergillus infections // Clin Chest Med, 2009; 30 (2): 315-335.

20. Santos A., Loureiro G., Faria E. et al. Itraconazole, an effective adjunctive treatment for allergic bronchopulmonary aspergillosis // J Investig Allergol Clin Immunol, 2009; 19 (5): 404-408.

21. Shah A., Kala J., Sahay S. et al. Frequency of familial occurrence in 164 patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis // Ann Allergy Asthma Immunol, 2008; 101 (4): 363-369.

22. Sindhwani G., Rawat J. Unusual occurrence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in a family // J Indian Med Assoc, 2007; 105 (3): 138-139.

23. Thia L.P Balfour L.M. Diagnosing allergic bronchopulmonary aspergillosis in children with cystic fibrosis // Paediatr Respir Rev, 2009; 19 (1): 37-42.

24. Thompson G.R., Lewis J.S. Pharmacology and clinical use of voriconazole // Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2010; 6 (1): 83-94.

25. Van der Ent C.K., Hoekstra H., Rijkers G.T. Successful treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis with recombinant anti-IgE antibody // Thorax, 2007; 62 (3): 276-277.

26. Van Hoeyveld E., Dupont L., Bossuyt X. Quantification of IgG antibodies to Aspergillus fumigatus and pigeon antigens by ImmunoCAP technology: an alternative to the precipitation technique? // Clin Chem, 2006; 52 (9): 1785-1793.

Clinical features of allergic bronchopulmonary aspergillosis in children

T.A. Minenkova, V.S. Kotov, Yu.L. Mizernitsky, E.A. Ruzhit-skaya, T.S. Okuneva

Moscow SRI for Pediatrics and Pediatric Surgery TaLdomskaya st. 2, Moscow, 125412

Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) is a condition characterised by an exaggerated response of the immune system to the fungus Aspergillus. It occurs most often in patients with asthma. The article includes a reference review on this disease as well as authors’ results of ABPA survey in children hospital.

Keywords: asthma, allergic bronchopulmonary aspergillosis, children

Бронхолегочный аспергиллез

Общие сведения

Бронхолегочный аспергиллез, аллергическая болезнь легких и бронхов, похожая по симптоматике на начало пневмонии. Вызывается микроскопическими грибками – аспергиллами. Грибок живет и размножается во влажной среде – в почве на улице или в горшках домашних растений, в клетках птиц и животных, на решетках кондиционеров. Споры грибка распространяются по воздуху и попадают в дыхательные пути человека. Однако, развивается болезнь только у людей с предрасположенностью к аллергии именно на эти споры, в основном, у пациентов уже имеющих болезни системы дыхания.

Симптомы бронхолегочного аспергиллеза

Болезнь возникает во влажное и холодное время года, чаще всего, внезапно. Проявляется резким повышением температуры, ознобом, появлением болей в груди, мокрым кашлем, в сгустках возможно появление следов крови и комочков – скоплений аспергиллы. Усиливаются проявления бронхиальной астмы. При запущенной болезни у больного нарастает слабость, похудение, появляется запах плесени изо рта, при прослушивании выявляются влажные хрипы, шумы в плевре.

Размножение грибка в слизистой оболочке верхних дыхательных путей больного, вызывает — рецидивирующее аллергическое воспаление в легких. Альвеолы — воздушные пузырьки легких — заполняются эозинофилами. В запущенных случаях воспаление вызывает бронхоэктазию — стойкое расширение крупных дыхательных путей – и в конечном итоге, в легких образуется фиброзная ткань.

Диагностика бронхиального аспергиллеза

Общий анализ крови, исследование мокроты. При подозрении на симптомы бронхолегочного аспергиллеза, всем пациентам, для оценки состояния бронхов и ткани легкого, проводят исследование органов дыхания — рентгенографию или компьютерную томографию.

Лечение бронхолегочного аспергиллеза

Лечение бронхолегочного аспергиллеза заключается в ликвидации клинических симптомов, восстановлении функции дыхания. Поскольку химиотерапия малоэффективна, для устранения ограниченного инфильтрата применяют хирургические методы — хороший эффект дает лобэктомия с иссечением пораженных участков легкого. В большинстве случаев, операция протекает без осложнений у больных и дает положительные отдаленные результаты.

В комплексе проводят консервативное лечение бронхолегочного аспергиллеза. Назначаются антибиотики – препараты амфотерицина В, нистатина натриевой соли, оксациллина, эритромицина. Следует учитывать, что противопоказано применение левомицетина и антибиотиков тетрациклиновой группы, как способствующих возникновению аспергиллезов. Назначаются витамины и общеукрепляющее лечение.

Летальность бронхолегочного аспергиллеза составляет 20-35%, а у лиц имеющих иммунодефициты, не связанные с ВИЧ-инфекцией, около 50%. При септической форме прогноз еще более неблагоприятный.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез

Аллергический бронхолегочный аспергиллез

В.С. Митрофанов
НИИ медицинской микологии им. П.Н.Кашкина Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, Россия

Представлены обзор литературы и собственный опыт наблюдения 10 больных аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АБЛА), включая данные перфузионной сцинтиграфии, выявившие выраженные нарушения перфузии по субсегментарному типу.

Ключевые слова: Aspergillus, аллергический бронхолегочный аспергиллез, перфузионная сцинтиграфия

Allergic bronchopulmonary aspergillosis

V.S. Mitrofanov
Kashkin Research Institute of Medical mycology, Saint Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education, Russia

Review of literature and the own experience of management of 10 patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) are reported. Scintigraphic imaging in ABLA patients is performed. Several subsegmental disorder of pulmonary perfusion was revealed.

Key words: Aspergillus, allergic bronchopulmonary aspergillosis, perfusia, scintigramma

Гиперчувствительность к плесневым грибам рода Aspergillus проявляется в респираторной ткани тремя различными синдромами[1]:

  • атопическая бронхиальная астма (БА);
  • экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА);
  • аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА).

Отмечено, что иммунологический и воспалительный ответ при атопической микогенной БА подобен ответу на другие ингалируемые антигены, такие, например, как домашняя пыль [2]. В связи с этим выделение атопической БА как клинической формы аспергиллеза легких представляется нецелесообразным.

Схожая ситуация складывается и при ЭАА. Хотя антигены грибов и являются нередким фактором, провоцирующим развитие ЭАА, установлено, что клиническая симптоматика, течение болезни, иммунологические нарушения и патоморфологические изменения, возникающие в легких при ЭАА вследствие воздействия самых различных этиологических факторов, не имеют принципиальных отличий [3]. Лечебная тактика в этих группах заболеваний также не зависит от выявления аллергии к антигенам грибов и выделение микотического компонента как триггер-фактора атопической БА или ЭАА необходимо, главным образом, для проведения элиминационных мероприятий. С другой стороны, некоторые патогенетические механизмы, наблюдаемые при атопической БА и ЭАА, проявляются в такой специфической форме как АБЛА.

Впервые классическое описание АБЛА сделано К.Хинсоном (Hinson K.W.F.) с соавт. в 1952 г.[4]. C тех пор выявление случаев АБЛА возрастает с каждым годом во всех странах. Нет сведений о встречаемости АБЛА в общей популяции. По выборочным данным, АБЛА отмечают в 1-6% всех случаев БА [5].

Известны следующие классические критерии АБЛА [6,7]:


  1. бронхиальная астма;
  2. персистирующие и транзиторные инфильтраты в легких;
  3. положительные кожные пробы с антигеном Аspergillus fumigatus (A.fumigatus);
  4. эозинофилия периферической крови (больше 500 в мм 3 );
  5. определение преципитирующих антител к А.fumigatus. и специфических IgE к A. fumigatus.;
  6. высокий уровень общего иммуноглобулина Е (более 1000 нг/мл);
  7. выделение культуры грибов A. fumigatus. из мокроты или промывных вод бронхов;
  8. наличие центральных бронхоэктазов.

Примечание: 1 ед = 2,4 нг/мл

Некоторые авторы считают выделение грибов A. fumigatus из мокроты вторичным («малым») диагностическим критерием для постановки диагноза АБЛА [5]. В большинстве случаев заболевание индуцируется грибами A. fumigatus, хотя описаны случаи АБЛА, вызванные A. terreus [8] и A.niger [9]. При развитии АБЛА уровень общего IgE и специфических IgE и IgG достигает экстремально высоких титров, что определяется постоянной антигенной стимуляцией, гуморальным и клеточным Th2 — типом иммунного ответа [10]. Считают, что выраженный поликлональный антительный ответ является следствием высокого антигенного уровня, возникающего из-за роста грибов в дыхательных путях [11]. По мнению некоторых авторов [12], изменение уровня специфического IgA A.fumigatus. может быть использовано для мониторинга активности процесса в бoльшей степени, нежели IgG A.fumigatus. Обычно у больных АБЛА определяют специфические IgE не только к A.fumigatus., но и к другим ингалируемым антигенам [10]. Предполагают, что генетически детерминированный Т-клеточный ответ ведет к повышенному освобождению интерлейкинов (IL) 4 и 5, что, с некоторыми особенностями патофизиологии дыхательных путей, может быть главным элементом развития АБЛА [10]. В итоге происходит преимущественно эозинофильная инфильтрация легочной ткани с освобождением токсических протеинов [13] и разрушающих коллаген энзимов [14], что приводит к локальному повреждению легочной ткани. Пассивный перенос сыворотки, содержащей изотипические IgE к A.fumigatus и IgG к A.fumigatus, от больных АБЛА к обезьянам вызывал развитие легочных повреждений после ингалирования спор грибов рода A. [15]. На экспериментальных моделях доказано, что грибы A.fumigatus стимулируют развитие эозинофилов в костном мозгу мышей [16]. Освобождение протеолитических энзимов грибами A.fumigatus и эозинофилами может вызывать развитие центральных бронхоэктазов, типичных для больных АБЛА [17]. В бронхоэктатических полостях, в свою очередь, могут развиваться колонии грибов, которые становятся постоянным источником антигенов. В этих местах могут формироваться инфильтраты. [5].

Выявлена взаимосвязь АБЛА с сублокусами HLA-DR2 и HLA-DR5 [18]. Многие авторы отмечают повышенную частоту обнаружения АБЛА у больных муковисцидозом [19,20]. При исследовании больных муковисцидозом, у которых развился АБЛА, и в случаях семейного развития АБЛА обнаружено, что ген, регулирующий трансмембранную регуляцию при муковисцидозе, играет этиологическую роль и в формировании АБЛА [21]. Однако, при изучении данных 14.210 больных муковисцидозом, АБЛА выявили в 2% наблюдений, что ниже, чем было представлено ранее (от 5 до 15%) [22]. Эти результаты позволяют говорить о том, что муковисцидоз может являться лишь предрасполагающим фактором для развития АБЛА, учитывая наличие при этом заболевании множественных полостей, кист, вязкой мокроты и, как следствие, выраженных нарушений мукоцилиарного клиренса. Это приводит к колонизации дыхательных путей грибами рода А., которую выявляют у 60% больных муковисцидозом [23]. Очевидно, что генетический дефект, на фоне которого происходит запуск АБЛА, встречается у больных муковисцидозом не чаще, чем при БА.

Классическую клиническую картину АБЛА связывают с клиникой БА (приступы удушья), наличием транзиторных или персистирующих инфильтратов в легких, болей в грудной клетке, кашля с мокротой, бронхоэктазов, формированием легочного фиброза и легочной недостаточности. Однако клинические проявления АБЛА не всегда укладываются в классические схемы. Так, описаны формы АБЛА без приступов удушья [24], а также у больных с нормальными рентгенограммами легких [25]. Некоторые авторы предлагают классифицировать АБЛА как АБЛА – С, или серопозитивный, когда очевидные бронхоэктазы отсутствуют, и АБЛА-ЦБ, когда выявлены центральные бронхоэктазы [5]. Относительность такой классификации состоит в том, что выявляемость бронхоэктазов часто зависит от применяемой диагностической техники: иногда их не определяют на обычных рентгенограммах, но могут распознавать при компьютерной томографии (КТ). Р.Панчал (Panchal N., 1997) с соавт. [26] провели КТ у 23 больных АБЛА. Центральные бронхоэктазы были идентифицированы у всех больных, включая 114 (85%) из 134 долей и 210 (52%) из 406 исследованных сегментов. Другие поражения были менее постоянны: дилятация и тотальная закупорка бронхов (11 больных), уровни “воздух-жидкость” внутри дилятированного бронха (5), истончение бронхиальной стенки (10) и параллельные тени (7). Патология паренхимы в верхних долях включала консолидацию у 10 (43%), коллапс — у 4(17%) и паренхимальное рубцевание — у 19 (83%). Плевра была вовлечена у 10 (43%). Ипсилатеральный плевральный выпот наблюдали у 1 больного, аллергический аспергиллезный синусит — у 3 (13%) из 23.

Типичную рентгенологическую картину бронхиальных поражений при АБЛА нередко описывают как “трамвайные пути”, или тонкие параллельные линии, или цилиндрические тени, которые являются ответом на инфильтрацию, отек и фиброз стенки дыхательных путей. В случаях, когда присутствует полость, иногда обнаруживают округлые образования, и так называемый симптом “зубной пасты” или “указательного пальца”, когда один или многие бронхи наполнены содержимым. 79% больных имеют очевидные бронхоэктазы. Некоторые авторы считают, что центральные или проксимальные мешотчатые бронхоэктазы, особенно в верхних долях – всегда патогмоничный признак АБЛА. В некоторых случаях может случаться даже спонтанный пневмоторакс. С другой стороны, иногда АБЛА диагностируют у больных с нормальной рентгенограммой грудной клетки [6].

Роль бронхоскопии в диагностике АБЛА заключается главным образом в получении мокроты или бронхиальных смывов для микологического исследования, потому что каких-либо специфических изменений слизистой оболочки обнаружено не было [27].

П.А. Гринбергер (Greenberger P.A., 1986) с соавт. [28] выделили 5 стадий течения АБЛА (табл.1):

Таблица 1
Стадии аллергического бронхолегочного аспергиллеза

Стадия Общий IgE Преципитины Эозиноф.
крови
Рентген гр.клетки IgE – A.f. IgG- A.f
I (острая) +++ + + + + +
II (ремиссия) + ± ± ±
III (обострения) +++ + + + + +
IV (гормоноза-висимая астма) ++ ± ± ± ± ±
V (фиброзная) + ± + ± ±

Практическая значимость выделения стадий АБЛА заключается в том, что наглядно показана зависимость лабораторных критериев диагноза от стадии заболевания и проводимого лечения.

Больных АБЛА в острой стадии обычно лечили системными кортикостероидами (КС), на фоне которых снижалось количество эозинофилов и титров антител как в периферической крови, так и в бронхоальвеолярной жидкости [5]. На этом фоне отмечали разрешение рентгенографических инфильтратов, уменьшение количества мокроты, снижение общего IgE (примерно на 35% за 2 мес.). Для лечения больных в острой стадии АБЛА (I и III) обычно назначали преднизолон в дозе 0,5 мг/ кг в день в течение 2 недель в один прием, затем переходили на прием через день в той же дозе и терапию продолжали от 2 до 3 мес. Длительность ежедневной терапии определяли данными рентгенологического исследования [29]. Считают, что когда снижение и отмена дозы КС невозможны, заболевание переходит в стадию гормонозависимой БА. При динамическом наблюдении больных АБЛА отмечено, что IgE обычно не приходит к нормальному уровню, и, следовательно, этот уровень не может быть контрольным для определения дозы и длительности лечения системными КС [28].

Учитывая, что удаление грибов из дыхательных путей может привести к уменьшению антигенной экспозиции и замедлению прогрессирования легочных повреждений, больным АБЛА проводили антифунгальную терапию различными препаратами. Д.К.Курье (Currie D.C., 1990) с соавт. [30] исследовали эффективность ингаляций с натамицином у больных с АБЛА, получающих терапию системными КС в тесте с плацебо. Больным вводили 5,0 мг натамицина или плацебо через небулайзер дважды в день в течение 1 года. Какого-либо положительного эффекта от ингаляций с натамицином отмечено не было.

Р.Д. Славин (Slavin R.G., 1970) с соавт. [13] описали лечение 2 больных с АБЛА комбинированной терапией системных КС и ингаляций амфотерицина-В (АТ-В). Терапия дала значительное улучшение: исчезли легочные инфильтраты, уменьшилась эозинофилия, восстановился вес, увеличилась жизненная емкость легких (ЖЕЛ), грибы A. в мокроте и преципитирующие антитела не выделялись.

Д.В.Деннинг (Denning D.W., 1991) с соавт. [31] для лечения АБЛА применяли итраконазол (ИК) в дозе 200 мг в сутки, который назначали на период от 1 до 6 мес. (средний срок 3,9 мес.), что привело к улучшению показателей легочной функции у больных, лечившихся 2 месяца и дольше. Средняя сывороточная концентрация ИК в данном исследовании составила 5,1 мкг/ мл.

Другие методы лечения, такие как специфическая внутрикожная гипосенсибилизация [32] и назначение кромогликата натрия (который, хотя и уменьшал астматические симптомы, но не предупреждал развития легочных инфильтратов) [33] не имели существенного успеха.

В настоящее время ведутся разработки по иммунотерапии АБЛА. Так, имеются данные по применению в эксперименте антител против интерлейкинов (IL) 4 и 5. Более эффективным было введение множественных доз антител против IL-4 [34].

ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Под нашим наблюдением находились10 больных АБЛА. Характеристика больных по полу, возрасту и диагнозам до верификации диагноза АБЛА представлена в таблице 2.

Таблица 2
Характеристика больных аллергическим бронхолегочным аспергиллезом

Больной пол возраст Рабочий диагноз до верификации АБЛА
И.В. м 33 Атопическая бронхиальная астма.
В.К. м 24 Инфильтративный туберкулез легких в фазе распада.
Д.О. ж 47 Диссеминированный процесс в легких неясной этиологии. Бронхиальная астма, атопическая. Эозинофильные инфильтраты в легких. В.Б. м 28 Гистиоцитоз-Х ?
И.К. ж 48 Бронхиальная астма, гормонозависимая Хронический обструктивный бронхит с бронхоэктазами. Кандидоз бронхов?
К.Х. м 34 Инфильтративный туберкулез легких. Бронхиальная астма, инфекционно-зависимая, осложненная кандидозом бронхов.
К.С. ж 26 Бронхиальная астма. Туберкулез легких?
П.С. ж 28 Гормонозависимая бронхиальная астма.
С.Е. ж 46 Бронхиальная астма. Хроническая пневмония.
Ф.М. м 27 Хроническая пневмония. Гемосидероз легких?

Все больные имели длительный анамнез легочного процесса до установления диагноза — от 2 до 17 лет. Шестеро больных отмечали непереносимость ряда ингаляционных бытовых или пыльцевых аллергенов, периодически у них возникали острые, по типу «катаральных», ухудшения состояния, часто расцениваемые как острый бронхит, острое респираторное заболевание, перешедшее в пневмонию. Все 5 женщин и 2 мужчин (7 из 10 больных) поступили с клинической картиной БА, на фоне которой были выявлены инфильтративные изменения в легких. У 3 больных (все мужчины) проявлений обратимого бронхоспазма до и во время поступления в клинику не было зафиксировано, хотя нарушения бронхиальной проходимости разной степени определяли у всех этих больных. В ходе наблюдения (через 1 год) у одного из этих больных развилась типичная клиническая картина БА средней тяжести течения.

У 2 больных в анамнезе отмечено неоднократное обильное кровохарканье (диагнозы: гистиоцитоз-Х?, идиопатический гемосидероз?). Все больные на ранних этапах заболевания и позднее, по поводу стойкой инфильтрации в легких, получали массивную антибактериальную терапию по поводу возможной острой бактериальной пневмонии или обострения хронической. Учитывая отсутствие эффекта от лечения антибактериальными препаратами, 6 больным из 10 в специализированных стационарах проводили длительную туберкулостатическую терапию по поводу предполагаемого инфильтративного туберкулеза легких.

Причиной для направления больных в микологическую клинику явилось обнаружение грибов рода Aspergillus в осадке промывных вод из бронхов – у 3 больных, рентгенологическая картина, напоминающая аспергиллему – у одного. Трое больных поступили для исключения кандидозного поражения в связи с обнаружением в мокроте дрожжеподобных грибов рода Candida.

Диагностика АБЛА представляла сложности у всех больных, даже во время обследования в специализированных пульмонологических учреждениях. Приводим описание наиболее показательного случая установления диагноза АБЛА у больного К.Х.

Больной К.Х., 34 лет, работник сельского хозяйства. Болен в течение 4 лет. Начало заболевания острое: отмечал внезапное повышение температуры до 40оС, кашель с небольшим количеством мокроты, боли в правой половине грудной клетки. Был госпитализирован с подозрением на острую пневмонию. При рентгенологическом обследовании инфильтративных изменений в легких не выявлено. Была проведена антибактериальная терапия (пенициллин), на фоне которой наблюдали постепенное снижение температуры, но сохранялся кашель уже с обильной мокротой. Был выписан на амбулаторное лечение. При рентгенографии выявлены инфильтративные изменения в нижней доле правого легкого, вновь отмечали повышение температуры тела. Больной госпитализирован в противотуберкулезную больницу с подозрением на инфильтративный туберкулез, где был проведен длительный курс туберкулостатической терапии без положительной динамики. На этом фоне отмечено ухудшение общего состояния и нарастание инфильтративных изменений в легких. Находился в стационаре в течение 10 мес. без клинического улучшения. Микобактерии туберкулеза не выявляли. Был переведен в микологическую клинику с подозрением на кандидоз легких. Жаловался на кашель с мокротой, приступы удушья, периодическое кровохарканье, затруднение носового дыхания. Отмечена эозинофилия крови (до 13%), лейкоцитоз (12,4 ? 109/л), повышение СОЭ до 53 мм/час. Микологический диагноз не был установлен, и больной был переведен назад в противотуберкулезную больницу с диагнозом: инфильтративный полисегментарный туберкулез легких в фазе обострения и распада, БК (-). В течение 4 месяцев вновь получал курс туберкулостатической терапии без клинической динамики. Был переведен в институт пульмонологии, затем, для исключения паразитарной инфекции, в институт паразитологии (г. Москва), где паразитарное заболевание легких установлено не было. Больной вновь был госпитализирован в институт пульмонологии, где при посеве бронхосмыва были выделены грибы A. fumigatus. Это явилось основанием для перевода больного в микологическую клинику с подозрением на аспергиллез легких. При поступлении предъявлял жалобы на кашель с обильной мокротой, боли в правой половине грудной клетки, приступы удушья, слабость, потливость. Отмечали субфебрильную температуру. При бронхоскопии выявлен двухсторонний диффузный катаральный эндобронхит с утолщением слизистой бронхов и локальным сужением устьев субсегментарных бронхов ВIII-IX слева, ВII-III справа и гиперсекрецией слизи. При посеве биоптата из ВII-III правого легкого получен рост A. fumigatus. В мокроте отмечали коричневые включения, при микроскопии которых были обнаружены элементы плесневого гриба рода A., а при посеве — рост A. fumigatus. При спирографическом исследовании выявлены крайне резкие нарушения бронхиальной проходимости при умеренном снижении ЖЕЛ; при рентгенографии — в обоих легких на фоне измененного легочного рисунка по петлисто-ячеистому типу обнаружены множественные фокусы инфильтративного характера, местами сливающиеся в крупные конгломераты (РЕНТГЕНОГРАММА). В динамике справа в СVI, СVIII и в средней доле обнаружены тонкостенные полости распада с мягкотканным содержимым. В средостении определяли увеличенные паратрахеальные и бронхопульмональные лимфоузлы справа. Крупные бронхи проходимы. Сердце расположено обычно. Сцинтиграфия выявила выраженные нарушения легочной перфузии субсегментарного характера практически во всех отделах. Наиболее выраженные изменения обнаружены в нижнем и среднем отделах правого легкого. Исследование крови: л. — 10 · 109/ л, э. 13- 21%, СРБ — 3+, СОЭ — 60 мм в час. Уровень общего IgE (RAST) более 1000 ku/l, выделен специфический IgE A.f., преципитирующие антитела к A.f.(ИФА с A.f. -1:51200, при нормальных показателях до 1:800). При проведении внутрикожных проб с антигеном А.flavus выявили ГНТ, а через 6 часов развилась тяжелая общая реакция в виде астматического статуса, который был купирован введением больших доз системных КС. Полученные данные соответствовали всем критериям АБЛА и позволили установить диагноз.

Таким образом, от направления больного в специализированное пульмонологическое учреждение до установления диагноза прошло почти 3 года. И только выделение грибов Aspergillus spp. в промывных водах из бронхов позволило предположить наличие аспергиллеза и затем провести специфическую диагностику. Рентгеновские снимки данного больного были консультированы в различных медицинских учреждениях, и ни в одном из диагноз АБЛА не был даже предположен.

Периодическую эозинофилию крови отмечали в анамнезе у всех больных АБЛА, однако на ранних этапах она либо не получала никакой трактовки, либо ее расценивали как проявление БА, лекарственной аллергии или гельминтоза.

Особый интерес представляли случаи, когда АБЛА протекал без клиники БА. Приводим одно наблюдение.

Больной В.К., 24 лет, студент, житель Юго-Восточной Азии. Болен в течение 7 месяцев. Заболел остро. Отмечено повышение температуры до 38 о С, слабость, кашель с мокротой (периодический кашель отмечал в течение 3-х лет), боли в правой половине грудной клетки. Был госпитализирован с диагнозом острая пневмония. Антибактериальная терапия не дала результата, в связи с чем больной был переведен в институт фтизиопульмонологии с подозрением на туберкулез легких. Отмечали повышение СОЭ до 35 мм/час, а на рентгенограммах в СIII и средней доле справа — пневмосклеротические изменения разной величины и формы кистовидного и бронхоэктатического характера, выраженные воспалительные изменения в виде округлой и неправильной формы фокусов. При ретроспективном анализе рентгенограмм отмечено волнообразное течение процесса. В связи с обнаружением на рентгенограмме образования, напоминающего аспергиллему, больной был переведен в микологическую клинику для исключения микотического поражения легких. При исследовании мокроты выявили рост грибов A.fumigatus в мокроте, высокий уровень общего IgE (707,9 Ku/l), высокий уровень специфического IgE A.f., преципитирующие антитела к A.fumigatus (иммуноферментный анализ), эозинофилию мокроты и периферической крови. При исследовании функции внешнего дыхания (ФВД) отмечены значительные рестриктивные и умеренные обструктивные нарушения. Приступов удушья у данного больного за период наблюдения не отмечали. Проведение антифунгальной терапии микогептином 400.000 ЕД в сутки – 10 дней – дало положительную рентгенологическую динамику – регрессию большей части очаговых изменений. При наблюдении за больным в динамике в течение года рецидива процесса не выявили. На рентгенограммах отмечали диффузный тяжистосетчатый пневмосклероз, больше выраженный в верхней доле правого легкого, которая была уменьшена в объеме, фиброзное изменение корней. Показатели клинической крови были в пределах нормы.

В этом наблюдении положительный клинический эффект был получен без применения системных КС — только от проводимой антифунгальной терапии.

Бронхоскопию с исследованием бронхосмывов производили у всех 10 больных АБЛА. При этом каких-либо специфических изменений слизистой оболочки бронхов, которые были бы характерны только для АБЛА, не выявили. Бронхоскопическая картина соответствовала двухстороннему диффузному эндобронхиту, у отдельных больных отмечено поступление гнойного секрета из устьев долевых или сегментарных бронхов, деформации, гиперреактивность бронхов. Практически невозможно предполагать наличие АБЛА по данным бронхоскопии.

Перфузионную сцинтиграфию легких проводили 3 больным АБЛА. У этих больных была выявлена специфичность сцинтиграфической картины, выраженная в значительных нарушениях кровообращения по субсегментарному типу (СЦИНТГРАММА).

Существенные нарушения кровообращения отмечали также в зонах легких, где рентгенологически легочная ткань была интактна. Эти данные позволяют предполагать наличие васкулита у больных АБЛА. У одного больного с тяжелой формой заболевания это проявлялось также в виде носовых кровотечений и мышечных болей. Указанные особенности сцинтиграфической картины использовали для дифференциальной диагностики АБЛА в наиболее сложных случаях, например, с диссеминированными процессами в легких неясного генеза. С этой целью была проведено сцинтиграфическое исследование больным с эозинофильной пневмонией и больному с гистиоцитозом-Х, имевшему множественные аспергиллемы, высокий уровень общего и специфического IgE к A.fumigatus. В этих случаях выявлены диффузные нарушения кровообращения, отличные от изменений, полученных при АБЛА. Сравнительные данные сцинтиграфии приведены на рис. 3.

КТ была произведена одной больной АБЛА, 47 лет, и выявила распространенные двухсторонние изменения, локализованные в верхней доле правого легкого и нижней доле левого легкого и менее — в язычковых сегментах. Изменения носили смешанный очаговый и интерстициальный характер с наличием небольших инфильтратов (рис. 4).

Внутрикожные пробы с антигенами грибов были проведены 4 больным АБЛА. Эти данные представлены в таблице 3.

Таблица 3
Данные кожного тестирования больных АБЛА
(тип реакции)

Больной A.fumigatus Alternaria tenuis Penicillium tardum A.flavus Candida albicans
В.В. ГНТ- I т ГНТ- I т ГНТ- I т ГНТ- I т ГНТ- I т
Н.В. ГНТ- I т ГНТ- I т ГНТ- I, III т ГНТ- I т и ГЗТ
Ф.М. ГНТ- I т ГНТ- I т ГНТ- I т ГНТ- I т
К.Х. Тяжелая общая реакция через 6 часов

ГНТ – гиперчувствительность немедленного типа.
ГЗТ – гиперчувствительность замедленного типа
0 — тестирование не производили.

Таким образом, у больных АБЛА выявлена гиперчувствительность не только к A.fumigatus, но и к антигенам других грибов.

У больных АБЛА не было установлено существенных различий в уровне общих IgG, IgM, IgA по сравнению с нормальными показателями, однако выявлен умеренно выраженный относительный лимфоцитоз.

В терапии, проводимой больным АБЛА, можно было выделить следующие основные направления:

  1. Противовоспалительная терапия.
  2. Антифунгальная терапия.
  3. Симптоматическая терапия, включающая бронхолитики, муколитики и другие средства.
  4. Методы гравитационной хирургии крови (плазмаферез).

Базисной терапией АБЛА в период обострения являлось назначение системных КС перорально в дозе 0,5 мг/кг (из расчета на преднизолон) до достижения стойкого клинического эффекта, — разрешения инфильтратов в легких, прекращения приступов удушья, стабилизации показателей внешнего дыхания, — в среднем на 2 недели. В один прием давали всю суточную дозу КС с постепенным снижением и дальнейшим переходом на интермиттирующий курс (через день) для уменьшения побочных эффектов. С этой же целью использовали преимущественно триамцинолон. При наличии тяжелой БА на фоне АБЛА, системные КС назначали на длительное время ежедневно в поддерживающей дозе. В таких случаях периодически вводили стероидные анаболики (ретаболил).

Лучшая статья за этот месяц:  Аллерген saccharomyces

Учитывая, что в случаях массивной вегетации грибов в бронхиальном дереве существует определенный риск перехода колонизации в инвазивный процесс при длительной терапии системными КС, наряду с КС мы применяли нестероидные противовоспалительные препараты – производные индолуксусной кислоты (индометацин) у 4 больных АБЛА. У 2 больных лечение индометацином на фоне снижения дозы и отмены системных КС позволило достигнуть стойкой ремиссии и не сопровождалось интенсификацией приступов БА, а в двух случаях позволило снизить дозу системных КС. Наблюдение одного больного в течение трех лет позволяет говорить о целесообразности такого подхода. Больной амбулаторно по месту жительства получал противовоспалительную терапию индометацином в дозе 25 мг 3 раза в сутки в течение трех недель и 3% йодистый калий 4-5 столовых ложек в сутки в течение этого же срока. Основанием для проведения курса терапии являлось усиление одышки, появление кашля с мокротой, хрипов в легких (у больного были выявлены множественные кистозные бронхоэктазы). Целью такого курса лечения являлось снятие отека дыхательных путей, адекватная отхаркивающая терапия с антифунгальным эффектом и, как результат, предотвращение обострения АБЛА. Цель была достигнута, что подтверждено отсутствием отрицательной динамики показателей функции внешнего дыхания (ФВД) за время наблюдения. Преципитирующие антитела к A.fumigatus также не выявляли. Таким образом, исследование применения нестероидных противовоспалительных препаратов при АБЛА имеет перспективы и требует дальнейшего изучения.

Не отмечено существенного клинического эффекта от применения ингаляционных КС у 3 больных с обострением АБЛА, что, вероятно, было связано с выраженной обструкцией дыхательных путей и большим количеством мокроты у этих пациентов.

Хотя необходимость проведения антифунгальной терапии при АБЛА до сих пор дискутируется, несомненно, ошибочной тактикой представляется назначение антифунгальных препаратов, в частности, АТ-В в остром периоде АБЛА при наличии симптоматики тяжелой БА. Мы наблюдали резкое ухудшение течения заболевания у одного больного после внутривенного введения АТ-В: интенсификацию приступов удушья, нарастание интенсивности легочных инфильтратов, рецидивирование очагов инфильтрации в местах, где они отмечались ранее. Это, вероятно, было вызвано резким выбросом антигена вследствие разрушения грибов, возможным образованием при избытке антигена средних и мелких иммунных комплексов и их токсическим воздействием. Косвенно это подтверждено резким нарастанием титров преципитирующих антител к A.fumigatus. Кроме того, у этого больного появились носовые кровотечения, боли в икроножных мышцах. У обоих больных, получавших АТ-В, отмечали появление на теле мелкоточечной сыпи. Подобные симптомы у больного АБЛА описали также И.Е. Гембицкий с соавт.[35]. Назначение АТ-В внутривенно в наших случаях было обусловлено тем, что у этих больных в связи с прогрессирующим инфильтративным процессом на начальном этапе диагностики предполагали наличие инвазивного аспергилеза. В 7 случаях мы проводили антифунгальную терапию пероральными антимикотиками: амфоглюкамином и микогептином в дозе 400 000 ЕД в сутки (в два приема) в течение 14 дней. Одна больная получала ИК в дозе 200 мг/сутки 3 недели.

Полное удаление грибов из дыхательных путей у отдельных больных приводило к стойкой ремиссии. Примером является эффект лечения микогептином при обострении АБЛА у описанного выше больного В.К., не имевшего клиники БА, когда отмечали полное разрешение инфильтрации в легких с исходом в фиброз и стойкую ремиссию. В то же время при наличии больших бронхоэктазов не удавалось полностью достичь элиминации гриба из бронхов или это требовало повторных курсов лечения. Ингаляционное введение АТ-В, натриевой соли леворина не было эффективным в связи с сильным раздражающим действием и провоцированием приступов удушья.

Производные теофиллина (эуфиллин, теопек) применяли во всех случаях АБЛА для достижения максимальной обратимости бронхиальной обструкции. Все больные с клиникой БА для купирования приступов удушья использовали ингаляции с симпатомиметиками короткого действия. Отхаркивающие средства также применяли в терапии всех больных АБЛА, поскольку восстановление мукоцилиарного клиренса, уменьшение вязкости мокроты также способствует элиминации грибов из дыхательных путей.

Плазмаферез проводили одному больному с тяжелой формой АБЛА, с множественными инфильтратами в легких, тяжелым астматическим состоянием, высоким уровнем преципитирующих антител к A.fumigatus (ИФА 1:56000), отсутствии эффекта от применения массивных доз системных КС. Проведение курса плазмафереза привело к быстрому положительному клиническому эффекту: прекращению приступов удушья, улучшению лабораторных показателей. Нормализовалось количество эозинофилов в крови, СОЭ, снизились титры антител к A.fumigatus. Больной был выписан в стадии ремиссии с рекомендацией приема преднизолона в дозе 10 мг/сутки через день. Обострение процесса отмечали через 6 месяцев после самостоятельного прекращения больным приема КС. Повторное проведение курса плазмафереза вновь стабилизировало состояние больного на срок до 6 мес.

Диспансерное наблюдение за больными АБЛА (от 2 до 10 лет) показало, что основными лабораторными показателями, определяющими активность процесса при АБЛА, является эозинофилия периферической крови, нарастание уровня IgG к A. fumigatus. Такие показатели, как уровень общего IgE и IgE к A. fumigatus менее отражают динамику активности АБЛА. Хотя в ходе длительной терапии системными КС уровень общего IgE несколько снижался, но никогда не достигал нормальных показателей. Всем больным проводили динамическое рентгенологическое исследование. Важным аспектом диспансерного наблюдения являлось исследование в динамике данных ФВД; главным образом, ЖЕЛ, ОФВ1, что позволило оценить общую эффективность терапии в динамике, так как развитие фиброза и дыхательной недостаточности является главным фактором инвалидизации больных АБЛА.

АБЛА можно определить как хроническое воспалительное заболевание легких, обусловленное комбинированной аллергической реакцией I, III и IV типов в ответ постоянную экспозицию антигенов грибов рода Aspergillus, колонизирующих дыхательные пути. Формирование перибронхиальных инфильтратов, и, как следствие, бронхоэктазов и пневмофиброза определяет его клиническую картину.

Данные литературных источников и собственных наблюдений позволяют представить следующую схему формирования АБЛА (рис. 5).

Больные АБЛА являются атопиками, и имеют генетически детерминированный Т-клеточный ответ, ведущий к повышенному синтезу и освобождению IL-4 и 5. Вероятно, что определяющим фактором является гиперпродукция IL-4, что обусловливает развитие иммунного ответа по Тh2-типу и гиперпродукцию IgE. Однако, при наличии только этих нарушений АБЛА может и не развиться. Пусковым механизмом формирования АБЛА, вероятно, является острая респираторная инфекция (ОРЗ, грипп, пневмония, острый бронхит), отмеченные в анамнезе у всех больных АБЛА, и ингалирование спор грибов Aspergillus spp. в критическом количестве, фиксация и рост этих грибов на поврежденных участках дыхательных путей. Не исключено, что для развития процесса необходима предварительная сенсибилизация. В то же время сосудистые реакции у больных АБЛА, усиление инфильтрации в легких на фоне антифунгальной терапии в острый период, нарастание титров специфических IgG к A.fumigatus позволяют говорить о роли иммунных комплексов в формировании АБЛА. Именно повреждение сосудов легких иммунными комплексами, с нашей точки зрения, является важнейшим компонентом патогенеза АБЛА. Исследования легочного кровообращения у больных АБЛА подтверждают эти предположения. С учетом имеющихся данных литературы [10,36] представлена схема иммунных механизмов при АБЛА (рис. 6).

По результатам наших наблюдений можно сделать следующие выводы:

1). АБЛА может протекать на определенных этапах без клиники БА; БА может развиваться позднее — уже позже появления инфильтративных изменений в легких и периодов эозинофилии. В то же время признаки стойкой бронхиальной обструкции отмечали у всех больных.

2). Бронхоэктазы при АБЛА могут не выявляться. Также не исключено, что в ряде случаев бронхоэктазы могут быть не следствием, а напротив, одним из основных факторов развития АБЛА, являясь местом колонизации грибов.

3). У ряда больных проведение кожных проб противопоказано. Выявление ГНТ также и к другим антигенам грибов, широкое введение методов определения специфических IgE, снижают их значение как обязательного клинического критерия АБЛА.

Следовательно, практическое значение имеют 5 диагностических критериев АБЛА:

  1. Бронхообструктивный синдром.
  2. Наличие инфильтратов в легких (транзиторных или перманентных).
  3. Эозинофилия периферической крови.
  4. Высокий уровень общего IgE.
  5. Обнаружение специфических IgG и IgE к A. fumigatus.

При сцинтиграфическом исследовании больных АБЛА выявлены выраженные нарушения кровообращения легких по субсегментарному типу, что позволяет предположить важную роль иммунных комплексов в патогенезе АБЛА.

В целом можно выделить 3 группы заболеваний, при которых проводится дифференциальный диагноз с АБЛА (табл. 2).

Таблица 4
Группы заболеваний, при которых проводится дифференциальный диагноз с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом

Группа заболеваний Нозологические формы
1. Хронические воспалительные заболевания дыхательных путей, при которых присутствуют грибы Aspergillus spp. или имеется специфический антительный ответ.
  • Хронический бронхит с выделением грибов Аspergillus spp.
  • Атопическая бронхиальная астма с аллергией к грибам Аspergillus spp.
  • Инфекционно-зависимая бронхиальная астма с выделением грибов Аspergillus spp.
2. Заболевания, сходные по клинической симптоматике, в патогенезе которых роль грибов Aspergillus spp.не установлена.
  • Бронхиальная астма с наличием инфильтратов, не связанных с грибами Aspergillus spp.
  • Синдром Черджа-Строс (аллергический гранулематозный ангиит).
3. Другие заболевания и синдромы, роль грибов Aspergillus spp. в генезе которых не исключена.
  • Мукоидная закупорка бронхов.
  • Эозинофильная пневмония.
  • Бронхоцентрический гранулематоз.

В дифференциальной диагностике с первой группой заболеваний достаточно использования серологических критериев: высокого уровня общего IgE, выделения специфических IgG и IgE к A.fumigatus. При этом следует учитывать, что АБЛА можно рассматривать и как вариант течения микогенной инфекционно-зависимой БА. Эти данные применимы и для дифференциальной диагностики с заболеваниями, входящими во вторую и третью группы, однако следует учитывать, что больные в этих группах могут длительное время получать терапию системными КС, поэтому дифференциальный диагноз в этих случаях представляет более сложную задачу. В связи с этим целесообразно использовать дополнительные методики, такие как КТ и сцинтиграфия.

На рис.6 представлена взаимосвязь сходных с АБЛА синдромов, входящих в третью группу заболеваний (табл.2), и возможная роль в них АБЛА [37].

Хотя основной терапией АБЛА являлось назначение системных КС, возможно использование при АБЛА нестероидных противовоспалительных препаратов, что подтверждено их применением у 4 больных. С целью элиминации грибов из дыхательных путей проведение антифунгальной терапии целесообразно во всех случаях, однако, если больной имеет множественные инфильтраты и выраженные приступы удушья, антифунгальные препараты следует назначать по достижении фазы клинической ремиссии, поскольку в ходе антифунгальной терапии у больных с тяжелым течением АБЛА возможно усиление клинической симптоматики. Методы гравитационной хирургии крови (плазмаферез) представляются перспективным методом лечения для снятия обострения в тяжелых и среднетяжелых случаях АБЛА, особенно, когда применение системных КС не дает должного результата. Это подтверждено другими авторами [38].

Алгоритм терапии АБЛА (рис.)

Интерес представлял бы опыт применения в терапии АБЛА антилейкотриеновых препаратов (зафирлукаст, монтелукаст), однако нам не удалось найти в мировой литературе каких-либо данных об использовании их при этом заболевании.

Перспективными для лечения больных АБЛА могут быть также все новые разработки по иммунотерапии аллергических заболеваний, заключающихся в переводе иммунного ответа с Th2-типа на Th1(см. рис.6), такие, например, как вакцины Mycobacterium vaccae, способствующие выраженному синтезу гамма-интерферона; использование синтетических ДНК, воздействующих на рецепторы Т-клеток и вызывающих повышенный синтез IL-12; введение анти-IgE-антител; или других средств, направленных на подавление синтеза ИЛ- 4, 5 и 13 [39].

Диспансерному наблюдению подлежат все больные АБЛА, поскольку, даже при самом благоприятном течении, имеется риск рецидива заболевания. Лабораторный контроль за активностью микотического процесса включает исследование эозинофилии, и динамику IgG к A. fumigatus, поскольку высокий уровень общего IgE и специфические IgE A. fumigatus сохраняются в течение длительного времени. Некоторое снижение общего IgE в ходе терапии АБЛА может быть обусловлено проведением терапии системными КС, оказывающими подавляющее действие на иммуногенез.

Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз


Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз – это хроническое заболевание бронхолегочной системы, обусловленное поражением дыхательных путей грибами аспергиллами и характеризующееся развитием в бронхах аллергического воспалительного процесса. Аспергиллез, как правило, возникает у больных бронхиальной астмой, проявляется лихорадкой, кашлем со слизисто-гнойной мокротой, болями в грудной клетке, периодическими приступами удушья. Диагноз устанавливается с учетом данных клинического осмотра, анализов крови и мокроты, рентгенологического исследования легких, аллергологических проб. Лечение проводится с использованием глюкокортикоидов и противогрибковых препаратов.

    • Диагностика

Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз

Аллергический бронхолёгочный аспергиллез – это инфекционно-аллергический плесневый микоз, вызванный грибками аспергиллами (как правило, это Aspergillus fumigatus) и проявляющийся развитием дисбактериоза дыхательных путей, аллергического воспаления слизистой оболочки бронхов и последующего фиброза легких. Заболевание возникает преимущественно у больных атопической бронхиальной астмой (90% всех случаев аспергиллеза), а также при муковисцидозе и у лиц с ослабленным иммунитетом.

Впервые заболевание было выявлено и описано в Великобритании в 1952 году среди больных бронхиальной астмой, у которых отмечалось длительное повышение температуры тела. В настоящее время аллергический бронхолегочный аспергиллез встречается чаще у людей в возрасте от 20 до 40 лет и диагностируется у 1-2% больных бронхиальной астмой. Поражение дыхательных путей грибами аспергиллами представляет особую опасность для лиц с врожденным и приобретенным иммунодефицитом.

Причины

Возбудитель аллергического бронхолегочного аспергиллеза – дрожжеподобные грибы из рода аспергилл. Всего известно около 300 представителей этих микроорганизмов, 15 из которых могут вызывать развитие инфекционно-аллергического воспаления при попадании в дыхательные пути. В подавляющем большинстве случаев плесневый микоз в бронхах возникает при проникновении Aspergillus fumigatus.

Распространены аспергиллы повсеместно, споры грибов находятся в воздухе и летом, и зимой. Любимые места обитания этих микроорганизмов – влажная, заболоченная местность, почвы с богатым содержанием органических удобрений, скверы и парки с опавшими листьями, жилые и нежилые помещения с повышенной влажностью воздуха (санузлы, ванные комнаты, подвалы в старых домах), земля комнатных растений, клетки птиц, кондиционеры.

Споры грибов Aspergillus во время вдоха попадают в дыхательные пути, оседают на слизистой оболочке бронхов, прорастают и начинают свою жизнедеятельность. При этом происходит выброс протеолитических ферментов, повреждающих клетки эпителия бронхов. Реакция иммунной системы на антигены аспергилл вызывает образование медиаторов аллергии, синтез иммуноглобулинов E, A и G, развитие воспалительного процесса аллергической природы в бронхах.

Основными факторами риска, облегчающими развитие аллергического бронхолегочного аспергиллеза, являются наследственная предрасположенность (наличие бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний у родственников), длительный контакт с аспергиллами (работа на приусадебном участке, животноводческих фермах, мукомольных предприятиях), снижение защитных сил организма (первичный и вторичный иммунодефицит, хронические заболевания бронхолегочной системы, болезни крови, злокачественные новообразования и др.).

Симптомы

Аллергический бронхолегочный аспергиллез в подавляющем большинстве случаев развивается у больных атопической бронхиальной астмой, чаще в осенне-весенний период, то есть в холодную сырую погоду. Болезнь начинается остро, с озноба, повышения температуры до 38-39 градусов, появления болей в грудной клетке, кашля со слизисто-гнойной мокротой, кровохарканья. При этом становятся более выраженными и симптомы бронхиальной астмы (чувство нехватки воздуха, повторяющиеся приступы удушья). Отмечаются признаки интоксикации организма: общая слабость, сонливость, бледность кожных покровов, отсутствие аппетита, снижение массы тела, длительное сохранение субфебрильной температуры и т. д.

При хроническом течении аллергического бронхолегочного аспергиллеза проявления болезни могут быть стертыми – без признаков интоксикации, с периодическим кашлем со слизистой мокротой, в которой могут быть коричневатые включения, небольшой одышкой при физических нагрузках, чувством нехватки воздуха. Если аспергиллез протекает на фоне иммунодефицита, в клинической картине будут присутствовать симптомы основного заболевания (острого лейкоза, туберкулеза легких, саркоидоза, обструктивной болезни легких, злокачественного новообразования конкретной локализации).

Диагностика

Диагноз аллергического бронхолегочного аспергиллеза устанавливает врач-пульмонолог и аллерголог-иммунолог на основании изучения анамнеза, клинической картины заболевания, данных лабораторных и инструментальных исследований, аллергологических проб.

Анамнез заболевания может указывать на наследственную отягощенность по аллергическим заболеваниям, наличие атопической бронхиальной астмы у пациента, периодический или длительный контакт с аспергиллами в быту или в процессе профессиональной деятельности. При физикальном обследовании примерно у половины больных аллергическим бронхолегочным аспергиллезом определяется притупление перкуторного звука в верхних отделах легких и прослушивание при аускультации влажных мелкопузырчатых хрипов, а также признаки нарушения общего состояния – одышка, бледность кожных покровов, потливость, субфебрилитет или гипертермия.

При лабораторном исследовании в периферической крови определяется эозинофилия (более 20%), иногда отмечается лейкоцитоз и повышение СОЭ. При цитологическом анализе мокроты выявляется преобладание эозинофилов, при микроскопии мокроты могут определяться элементы мицелия аспергилл. Бактериологическое исследование мокроты позволяет выявить культуру Aspergillus fumigatus при росте грибов на питательных средах.

Проводятся кожные аллергологические тесты с экстрактом из аспергилл (выявляется типичная реакция немедленного типа). Диагноз аллергического бронхолегочного аспергиллеза подтверждается при определении повышенного уровня общего иммуноглобулина E и специфических IgE и IgG к Aspergillus fumigatus в сыворотке крови. При проведении бронхографии и компьютерной томографии выявляются проксимальные бронхоэктазы, «летучие» инфильтраты в легких.

Дифференциальная диагностика аллергического бронхолегочного аспергиллеза проводится с туберкулезом легких, саркоидозом, хронической обструктивной болезнью легких, эозинофильными легочными поражениями другой этиологии.

Лечение

Основные направления лечения аспергиллеза с поражением бронхолегочной системы – противовоспалительная терапия, уменьшение сенсибилизации организма и снижение активности аспергилл.

В острый период заболевания назначаются системные глюкокортикостероидные гормоны на протяжении не менее шести месяцев (препарат выбора – преднизолон). Применение глюкокортикостероидов начинают в лечебных дозировках и продолжают до полного рассасывания инфильтратов и нормализации титров антител, после чего переходят на поддерживающий прием еще на протяжении 4-6 месяцев. После полного купирования воспалительного процесса, то есть в стадии ремиссии, начинают проводить противогрибковую терапию амфотерицином B или траконазолом в течение 4-8 недель.

Для профилактики рецидивов аллергического бронхолегочного аспергиллеза необходимо обеспечить максимальное снижение контакта с аспергиллами, а при наличии такой возможности – переезд в высокогорную местность с сухим климатом.

Редкое и опасное заболевание – бронхопульмональный (бронхолегочный) аспергиллез

Аспергиллез – грибковая инфекция, поражающая преимущественно органы дыхания. Существует несколько видов заболевания, среди которых достаточно распространенным остается аллергический бронхопульмональный (бронхолегочный) аспергиллез. Как правило, он развивается при бронхиальной астме и проявляется гипертермией, кашлем с выделением мокроты, ощущением боли в грудине, удушьем и одышкой. Основные методы диагностики, применяемые при подозрении на бронхолегочную форму: анализ крови, мокроты, аллергические пробы, рентгенограмма. Лечение включает прием противогрибковых средств и глюкокортикоидов.

Возбудитель заболевания

Грибковая инфекция возникает на фоне бронхиальной астмы или муковисцидоза. Для заражения аспергиллами достаточно вдохнуть пыль, которая содержит споры грибка. Риск инфицирования в закрытом помещении гораздо выше, т. к. в нем много источников пыли: старых книг и вещей, домашних растений, кондиционеров, системы вентиляции и пр.

Кроме того, существует ряд факторов, которые облегчают развитие аллергического бронхолегочного аспергиллеза:

  • генетика (наличие бронхиальной астмы у родственников);
  • длительные контакты с аспергиллами (работа на мукомольных, ткацких и сельхозпредприятиях, работа с грунтом на приусадебном участке);
  • слабая иммунная система (первичный или вторичный иммунодефицит, болезни крови, недоброкачественные опухоли, хронические патологии дыхательной системы и т. д.).

По неизвестным причинам колонизация аспергилл вызывает продуцирование антител класса IgG и IgE, а также реакцию клеточного иммунитета на антигены грибков. В свою очередь это приводит к частым обострениям бронхиальной астмы .

С течением времени иммунные реакции, а также постоянное воздействие грибков влечет за собой:

  • дилятацию – расширение или увеличение бронхов и легких;
  • бронхоэктазы – необратимое увеличение участка бронхов, а также изменение его структуры;
  • фиброз – разрастание соединительной ткани с появлением рубцов.

Изредка аллергический аспергиллез бронхов и легких развивается у здоровых людей, возбудителями которого являются разные грибки: Curvularia, Penicillum, Drechslera spp, Candida и т. д.

Аспергиллы находятся интралюминарно, т. е. в полости легких и бронхов, но не инвазивны. Аллергический бронхопульмональный аспергиллез следует отличать от инвазивной формы, для которой характерны:

  • ослабленный иммунитет;
  • кистозные образования или кавернозные поражения легких;
  • аспергиллезная пневмония, например, при ХОБЛ.

Симптомы бронхолегочного аспергиллеза

Заболевание в большинстве случаев возникает у пациентов, страдающих атопической бронхиальной астмой. Распространенный период его обострения – осень и весна, когда на улице сырая холодная погода. Аллергический бронхолегочный аспергиллез начинается сразу остро и для него характерны такие симптомы:

  • озноб и гипертермия (38-39 градусов);
  • появление боли в грудине;
  • кашель с выделением слизисто-гнойной мокроты;
  • кровохарканье;
  • обострение бронхиальной астмы (бронхоспазм, нехватка воздуха);
  • интоксикация организма (вялость, сонливость, бледность кожи, снижение веса, отсутствие аппетита).

Хроническое течение патологии сопровождается слабовыраженной клинической картиной:

  • признаки интоксикации отсутствуют;
  • периодический кашель с мокротой;
  • небольшая одышка во время физических нагрузок;
  • ощущение нехватки воздуха.

Когда аспергиллез возникает на фоне заболеваний, вызывающих иммунодефицит, то симптоматика похожа на основную патологию. Это может быть:

  • острый лейкоз;
  • саркоидоз;
  • туберкулез легких;
  • обструктивная болезнь легких;
  • злокачественные новообразования.

Стадии

Бронхолегочная форма развивается по-иному, нежели легочный аспергиллез. В виду наличия разнообразных признаков их классифицируют на пять стадий, представленных в следующей таблице.

Стадия Наименование Особенности течения
Первая Острая Клинические признаки развиваются очень остро, диагностические методы подтверждают наличие аспергиллеза.
Вторая Ремиссия Симптомы могут не появляться в течение 6 месяцев.
Третья Рецидив Возникает несколько слабовыраженных симптомов.
Четвертая Рефрактерная У больного развивается зависимость к медицинским препаратам, применяемым при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе.
Пятая Фиброз Происходит уплотнение соединительной ткани в бронхах, возникают рубцы. Некоторые отделы или весь орган расширяется.

Особенностью аллергического бронхолегочного аспергиллеза является то, что его стадии могут протекать в хаотичном порядке. К примеру, после острой фазы может наступить рефрактерная.

Подтверждение предварительного диагноза

Диагностика бронхолегочного аспергиллеза несколько затруднена. Постановкой диагноза занимаются специалисты – пульмонолог и аллерголог-иммунолог.

Аспергиллез на снимке легких

При сборе анамнеза учитываются такие факторы, как профессиональная деятельность, длительные контакты с аспергиллами, наследственная предрасположенность и наличие атопической бронхиальной астмы.

Во время физикального обследования наблюдается перкуторный звук, что может указывать на аспергиллез верхних дыхательных путей. При аускультации наличие мелкопузырчатых влажных хрипов указывает на заболевание.

К основным лабораторным методам относятся:

  • общий анализ крови на определение уровня эозинофилов, лейкоцитов и СОЭ;
  • цитологическое, бактериологическое и микроскопическое исследование мокроты;
  • кожные аллергологические тесты на повышенный иммуноглобулин Е;
  • иммуноферментный анализ на класс IgE и IgG – антитела к аспергиллам.

Главными инструментальными методами являются бронхография и компьютерная томография. В легких наблюдаются бронхоэктазы и «летучие» инфильтраты.

Дифференциальная диагностика необходима при следующих заболеваниях:

  • саркоидозе;
  • туберкулезе легких;
  • хронической обструктивной болезни легких;
  • карциноме;
  • кандидомикозе;
  • экзогенном аллергическом бронхиолоальвеолите;
  • бактериальной пневмонии.

Своевременное лечение и профилактика бронхопульмонального аспергиллеза

Терапия основана на стадии аллергического бронхопульмонального аспергиллеза. Ее основными направлениями являются прием противовоспалительных препаратов, уменьшение сенсибилизации организма и понижение активности грибков.

Первая стадия лечится при помощи Преднизолона. Суточная дозировка составляет 0,5-0,75 мг на килограмм веса, курс лечения аспергиллеза в бронхах – 2-4 недели. После этого доза препарата снижается на протяжении 4-6 месяцев.

Рентгенография грудины, определение эозинофилии и уровня IgE исследуются каждые три месяца . При разрешении инфильтрата, понижении эозинофилии хотя бы наполовину и уменьшении класса IgE на 33% констатируется выздоровление.

Если у пациента вторая стадия бронхолегочного аспергиллеза, то ему требуется только ежегодный контроль.

При возникновении рецидивов (третья фаза) доктор прописывает еще один курс Преднизолона.

На четвертой стадии, когда терапия данным препаратом становится неэффективной, назначаются другие лекарственные средства:

  • Итраконазол. Дневная дозировка – 200 мг дважды в сутки для перорального использования.
  • Флюконазол. Суточная доза колеблется от 200 до 400 мг для внутреннего применения.

Курс лечения такими средствами составляет 4-6 месяцев, после чего нужна 6-месячная поддерживающая терапия с низкими дозами.


Во время приема Итраконазола или Флюконазола требуется контроль концентрации лекарства в организме. Также проверяется уровень ферментов печени, триглицеридов и калия.

Главное условие выздоровления – оптимальное лечение основной патологии, будь то бронхиальная астма или муковисцидоз. Причем пациенты, принимающие глюкокортикоиды длительное время, должны обследоваться, чтобы исключить осложнения:

  • катаракту (полное или частичное помутнение хрусталика глаза);
  • гипергликемию (повышенный сахар в крови);
  • остеопороз (системное заболевание скелета).

Зачастую им назначают лекарственные средства, чтобы предупредить деминерализацию костной ткани и инфекцию Pneumocystis jiroveci.

Следует отдельно выделить бронхопульмональный аспергиллез у ребенка. Ведь данное заболевание в детском возрасте очень трудно поддается лечению. Симптомы у ребенка схожи со взрослыми, зачастую развиваются на фоне бронхиальной астмы.

Самую большую опасность представляет то, что после применения медикаментов может наступать рецидив, сопровождающийся яркой клинической картиной. Протекает патология тяжело и может повлечь за собой летальный исход. Поэтому своевременная диагностика и лечение в детском возрасте ставится на вес золота.

В противном случае как и детей, так и взрослых, ждет неутешительный прогноз. На запущенной стадии аллергического бронхолегочного аспергиллеза возникает расширение бронхов и пневмосклероз – замещение легочной ткани соединительной, что приводит к снижению эластичности и нарушению газообмена.

Для предотвращения рецидивов заболевания необходимо:

  • принимать кортикостероиды, которые снижают шансы обострения патологии и поражения органов бронхолегочной системы;
  • максимально сократить контакты с аспергиллами;
  • при возможности переехать в район с сухим климатом, к примеру, в высокогорную местность.

Только соблюдая эти профилактические меры можно устранить тяжелые последствия обострения аллергического бронхолегочного аспергиллеза.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез: что это, симптомы и лечение

Заболеваемость бронхолегочным аллергическим аспергиллезом имеет широкое распространение по всему миру. Подавляющая часть заболевших людей – пациенты с вторичными аспергиллезами, возникшими на фоне уже имеющейся пульмонологической патологии. Чаще всего они наслаиваются на течение бронхиальной астмы. Доля первичного аспергиллеза, развившегося у людей с неповрежденными бронхолегочными тканями, незначительна.

Механизм возникновения

В основе развития аллергических бронхопульмональных аспергиллезов лежат реакции сенсибилизации III и I типа. Они представляют собой ответ иммунной системы организма на разрастающиеся в стенках бронхов поселения грибков рода Aspergillus, чаще всего, вида fumigatus — наиболее распространенного в среде обитания человека. Источниками спор грибов являются, например:

  • В природе – верхний слой остатков сгнивших растений.
  • В жилищах – пораженные грибком стены и потолок в сырых ванных, бельевые корзины, длительное время в которых хранились влажные вещи.

Заражение аспергиллезом происходит ингаляционным путем. Проникая в бронхи при вдыхании воздуха, споры оседают на их слизистой оболочке. Разрастаясь в колонии, они проникают вглубь бронхиальной стенки и, далее, в ткань легкого.

Факторами, способствующими заражению и развитию аспергиллезов, служат:

  • Высокое содержание спор в воздухе, обусловленное спецификой труда и неустроенностью быта.
  • Сезонное повышение вирулентной активности грибов.
  • Снижение локального иммунитета слизистых верхних дыхательных путей.
  • Падение уровня реактивности всего организма пациента.

Аллергическим бронхопульмональным аспергиллезом чаще заболевают жители сельскохозяйственных районов, в основном, в дождливое время года, когда количество спор в воздухе максимально.

Клиническая картина и симптомы

В течении аллергических бронхопульмональных аспергиллезов выделяют 5 степеней активности:

  • I стадия – период острых проявлений.
  • II стадия – фаза ремиссии.
  • III стадия – период обострения.
  • IV стадия – формирование гормонозависимой БА.
  • V стадия – развитие фиброза.

Стадии с высокой степенью активности патологических процессов, I и III, проявляются усилением кашля, нарастанием одышки, прогрессированием астматического синдрома. У больного появляются слабость, недомогание, температура тела повышается, в мокроте появляются коричневатые прожилки или сгустки. Изменяется аускультативная картина – выслушиваются хрипы над легкими. В неактивных стадиях, II, IV и V, клинические знаки стертые.

У детей аллергический бронхопульмональный аспергиллез характеризуется тяжелым, склонным к непрерывному рецидивированию, течением. Зачастую заболевание резистентно к проводимой терапии, что определяет крайне неблагоприятный прогноз с значимой долей летальных исходов.

Диагностика

Целенаправленное выявление аллергических бронхопульмональных аспергиллезов должно проводиться у всех пациентов с гормонозависимыми формами БА и муковисцидозами. Диагностический процесс, наряду с результатами объективного обследования, использует классический набор критериев, а именно, определение:

  • Rg-логических знаков – центральной локализации бронхоэктазов и преходящих или устойчивых инфильтративных затемнений на легких.
  • Положительных результатов кожных тестов с антигенами A. fumigatus;
  • Эозинофилии выше 500 в мм 3 .
  • Преципитирующих антител и специфических IgG и IgE к A. Fumigatus.
  • Повышения уровня общего иммуноглобулина Е свыше 1000 нг/мл.
  • Роста культуры A. fumigatus при посеве мокроты или промывных вод бронхов.

Лечение

Основной задачей терапии аллергических форм бронхолегочных аспергиллезов является разрушение сформировавшегося порочного круга. Для этого своевременно и энергично препятствуют нарастанию в организме массы антигенного материала, то есть ограничивают разрастание колоний грибов в бронхиальных стенках.

Конкретной целью терапевтических усилий являются:

  • Стабилизация астматического синдрома.
  • Предотвращение рецидивирования эозинофильных инфильтратов.
  • Контролируемый уровень IgE.

Своевременное выявление и адекватная терапия заболевания позволяют предупредить развитие необратимых изменений в легочной ткани.

Выбор и назначение лекарственных средств больному с астматическим бронхопульмональным аспергиллезом является абсолютной прерогативой врача. Самолечение недопустимо, поскольку чревато непредсказуемыми последствиями.

Глюкокортикостероидные средства

Ведущую роль в терапии бронхопульмональных аллергических аспергиллезов играют высокие дозировки глюкокортикостероидных средств. Ограничивая зону аллергии и воспаления, подавляя выделение бронхиальной слизи, они обеспечивают:

  • Ликвидацию обструкции бронхов.
  • Энергичную эвакуацию грибов из них.

Назначение кортикостероидных препаратов значительно снижает риск развития:

  • Обострений.
  • Деструкции бронхов.
  • Фиброза легких.

Антимикотические средства

Закрепляя успешность терапевтических усилий, достигнутых при лечении острой стадии бронхопульмонального аллергического аспергиллеза, во время ремиссии назначают курсы антифунгальных, то есть противогрибковых, препаратов:

  • Амфотерицина Б.
  • Итраконазола.
  • Липосомальной, менее токсичной, формы амфотерицина.

В случаях осложнения течения заболевания бактериальной инфекцией проводится курс АБТ комплексно с противоаллергическим лечением. В тяжелых случаях оправдано назначение плазмафереза.

Профилактика

Предупредить возникновение заболевания можно, контролируя ситуации, при которых воздух, содержащий значительную концентрацию спор A. Fumigatus, вдыхается людьми.

Следует использовать индивидуальные меры защиты верхних дыхательных путей в местах хранения компоста, гниющих органических веществ, зерна. Предельно внимательно следует контролировать санитарно-гигиеническое состояние жилищ.

Аспергиллез: лечение, симптомы, диагностика, профилактика

Аспергиллез – грибковое заболевание (микоз), вызываемое плесневыми грибками рода аспергилл, проявляющееся преимущественным поражением дыхательной системы. Аспергиллез легких – наиболее часто встречающаяся форма микоза органов дыхания.

Как происходит заражение аспергиллезом? Аспергиллы находятся повсюду: на земле, в воздухе и воде. Инфицирование происходит при попадании в дыхательные пути спор грибка вместе с вдыхаемым воздухом. Источниками аспергилл могут быть душевые кабины, вентиляция, сплит-системы, приборы для увлажнения воздуха, ингаляций, книги, подушки, земля в комнатных растениях, пищевые продукты, сено, трава.

Содержание аспергилл в помещении выше, чем на открытом воздухе. Максимальное количество спор плесневых грибков обнаруживается в воздухе с июня по октябрь. Обострение заболевания чаще происходит в дождливое время. Наиболее подвержены болезни мельники, сельскохозяйственные работники, сотрудники библиотек, архивов, а также любители голубей, занимающиеся их разведением. Эти безобидные птицы могут стать источником заражения людей. Между людьми болезнь не передается. Более уязвимы в плане заражения пациенты, страдающие сахарным диабетом, бронхиальной астмой, онкологическими заболеваниями, иммунодефицитами, ослабленные, истощенные больные.

Мировые «лидеры» по уровню аспергиллеза — Судан и Саудовская Аравия.

Аспергиллез у человека характеризуется поражением дыхательной системы. Основные органы мишени – легкие, бронхи и носовые пазухи.

Статистика

Об актуальности проблемы говорят сухие статистические данные. Диссеминированная форма заболевания встречается в 30%, смертность при этом составляет 80%. После пересадки органов и тканей инвазивный брохолегочный аспергиллез формируется в каждом 5ом случае, 50% из них заканчиваются летально. Частота встречаемости заболевания в реанимациях, хирургических, ожоговых отделениях, у ВИЧ – инфицированных, у пациентов с хронической патологией легких, получающих гормональную кортикостероидную терапию, составляет 4%.

Среди инвазивных форм на 1ом месте находится аспергиллез легких, составляющий 90%. Доля поражения носовых пазух составляет 5-10%. Вовлечение в процесс ЦНС (центральной нервной системы) встречаются в 1% случаев, это:

  • абсцессы (отграниченные гнойники) головного мозга;
  • менингит (воспаление мягкой мозговой оболочки);
  • эпидуральные абсцессы (гнойники над твердой мозговой оболочкой).

Аспергиллез кожи регистрируется только у 5% больных. Он проявляется образованием на поверхности кожи пузырей с кровянистым содержимым, либо пятнами некроза (участков омертвения тканей). Развивается в области установки венозных катетеров или в месте наложения повязки.

Среди редких (менее 1%) локализаций отмечают:

  • воспаление оболочек сердца (миокардит, перикардит, эндокардит);
  • остеомиелит (воспаление костного мозга);
  • перитонит (воспаление брюшины);
  • эзофагит (воспалительное поражение пищевода);
  • аспергиллезное поражение лимфоузлов.

Аспергиллы могут послужить причиной появления бронхиальной астмы, аллергического бронхопульмонального аспергиллеза, атопического альвеолита.

АБЛА (аллергический бронхолегочный аспергиллез) – патологическое состояние повышенной чувствительности легочной ткани и ее хроническое воспаление под влиянием постоянного воздействия грибков рода Aspergillus. По статистическим сведениям АБЛА развивается у 7-14% больных бронхиальной астмой, находящихся на базисном лечении глюкокортикоидными гормонами. Та же закономерность сохраняется при муковисцедозе.

Причины

Существует несколько разновидностей аспергилл. Заболевание вызывает чаще всего А. fumigates, реже А. niger, A. flavus, A. nidulans, A. terreus, A. clavatus. Все эти грибки могут быть устойчивы к амфотерицину В, чувствительность к вориконазолу чаще сохраняется. Кроме того, А. niger и A. clavatus провоцируют развитие аллергии.

АБЛА развивается на фоне атопических состояний (астма, аллергический ринит, атопический диатез, поллиноз).

Патологические изменения в организме под влиянием аспергиллеза


Поступление аспергилл в организм происходит при вдыхании воздуха, содержащего грибки, при их проникновении с едой, а также оседании на поверхности ран. В условиях, благоприятствующих развитию и роста грибка (при повышенной влажности, при температуре тела) эпителий бронхов заселяется аспергиллами c возможностью поступления их в бронхи и легкие. Часто это сочетается с прорастанием сосудистых стенок (опасно кровотечением), развитием воспаления, образованием гранулем. Из-за разрушения легочной ткани возможно развитие пневмоторакса (спадение легкого и заполнение грудной полости воздухом).

При микроскопии различают различные типы тканевых реакций на внедрение грибка:

  • серозно-десквамативная;
  • фибринозно-гнойная;
  • продуктивная, с организацией гранулем.

Фоновые состояния, способствующие развитию аспергиллеза:

  1. Лечение гормонами глюкокортикоидами в дозе выше 5 мг/сутки (при системных соединительнотканных заболеваниях, анкилозирующем спондилите). Это ведет к нарушению функции защитных клеток – Т-лимфоцитов и макрофагов.
  2. Химиотерапия цитостатиками при онкологических заболеваниях, пересадке органов, ведущая к уменьшению уровня нейтрофилов в крови.
  3. Подавление гранулоцитарного ростка кровяных клеток при лейкозах, хроническом гранулематозе, апластической анемии.
  4. Нарушение функции гранулоцитов при гранулематозе.
  5. Сахарный диабет.
  6. Хронические заболевания дыхательной системы:
    • ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких);
    • муковисцедоз;
    • бронхоэктатическая болезнь;
    • туберкулез;
    • саркоидоз;
    • состояние после удаления долей или сегментов легкого.
  7. Период после операций, травм.
  8. Перитонеальный диализ (очищение крови с помощью брюшины, проводится больным с недостаточностью функции почек, когда они не справляются со своей основной функцией – выведением токсинов из организма). Как осложнение может развиться перитонит – инфицирование брюшины.
  9. Использование венозных катетеров. При длительном применении происходит воспаление тканей вокруг канюли.
  10. Цирротические изменения в печени при алкоголизме.
  11. Общее истощение организма (кахексия).
  12. Тяжелое общее состояние вследствие декомпенсации хронических заболеваний.
  13. Онкологическая патология.
  14. Продолжительная антибиотикотерапия.
  15. ВИЧ – инфицирование и другие иммунодефицитные состояния.

Возможно сочетание этих факторов.

Угрожаемыми по развитию грибковой аллергии являются астматики, больные хроническим, рецидивирующим бронхитом, а также люди, чья профессиональная деятельность связана с грибками плесени (сотрудники птицеводческих, животноводческих ферм, микробиологи, фармацевты, провизоры, библиотекари, архивариусы).

Клиника

Симптомы (проявления) аспергиллеза зависят от состояния иммунитета пациента. При хорошем уровне иммунной защиты клиника аспергиллеза не выражена. Это может быть носительство, колонизация, формирование аспергиллемы (отграниченное образование с капсулой, содержащее аспергиллы). При снижении иммунитета развивается инвазивная форма. Она может иметь острое (о.), подо. или хроническое течение. Чем больше выражены иммунные нарушения, тем острее клинические проявления болезни.

Аспергиллез можно заподозрить у пациента, даже не обследовав его, по характерному запаху плесени изо рта. Это легко объяснить, ведь заболевание вызывается плесневыми грибками. Почувствовав такой запах, необходимо провести целенаправленное обследование на выявление других признаков аспергиллеза.

Аспергиллез ППН (придаточных пазух носа)

О. инвазивный аспергиллез ППН характеризуется образованием участков омертвения (некроза) тканей в области проникновения аспергилл.

Неинвазивный аспергиллез ППН проявляется в виде развития одностороннего образования (аспергиллемы). Аспергиллема может сохраняться в одной поре, не увеличиваясь, годами.

Хронический субклинический инвазивный аспергиллез ППН имеет длительное течение. Это фиброзирующее воспаление с переходом на мозг, кости черепа, глазницы. Вызывается чаще всего A.flavus.

При хроническом насморке, аллергическом рините, полипах носа, особенно в содружестве с астмой следует искать грибковый синусит. При длительном течении возможно эрозивное поражение решетчатых костей черепа.

Аспергиллез легких

Аспергиллема легких представляет собой доброкачественную колонизацию, развивающуюся при наличии фоновых состояний. Морфологически она состоит из клубка аспергиллезных гиф, окруженного капсулой. В случае проникновения грибков в легочную ткань развивается кровохарканье, связанное с повреждением сосудистой стенки вследствие ее прорастания и влияния токсинов.

Рентгенологически аспергиллема имеет вид образования округлой формы, покрытого капсулой. Интенсивность затемнения аспергиллемы идентична жидкости. ПЦР положительна в 95% случаев.

Хронический некротический легочный аспергиллез (ХНЛА) – хроническая или подо. грибковая инфекция. По симптоматике занимает промежуточное положение между аспергиллемой и инвазивным аспергиллезом легких. ХНЛА наиболее сложная для установки диагноза форма аспергиллеза.

Известно несколько форм ХНЛА:

  1. Местные инвазивные поражения бронхов с развитием бронхоэктазов, обтурации и некротического воспаления бронхов. Мокрота зеленоватого или сероватого цвета. Один из примеров – аспергиллез культи бронха, образовавшейся после удаления легкого.
  2. Хронический диссеминированный аспергиллез. Развивается при вдыхании большого количества спор. Характеризуется резко очерченными участками некротического инвазивного воспаления.
  3. Хроническая деструктивная пневмония. Другое название – псевдотуберкулез заболевание получило из-за сходства клинической и рентгенологической картины с туберкулезом.

Образуются инфильтраты в верхних долях легких, определяемые рентгенологически. На снимках наблюдается истончение плевры, может быть очаговая диссеминация (рассев, распространение очагов поражения по всей ткани легкого).

Такие больные жалуются на кашель с мокротой, повышение температуры, снижение массы тела, кровохарканье. Симптомы интоксикации и лихорадки менее выражены, чем у пациентов с о. инвазивным поражением бронхов, легких.

О. инвазивный аспергиллез развивается на фоне снижения иммунитета. Характеризуется следующими клиническими признаками:

  • повышение температуры туловища на фоне антибиотикотерапии;
  • отрицательная рентгенологическая динамика в легких при лечении антибиотиками;
  • боли в груди;
  • кашель сухой или со скудным количеством мокроты, кровохарканье;
  • при прослушивании легких с помощью фонендоскопа определяются хрипы, шум трения плевры (оболочки, выстилающей легкие и грудную клетку);
  • сочетание с синуситом ППН, осложненным разрушением костной ткани, носовыми кровотечениями;
  • рост культуры аспергилл при посеве отделяемого из полости носа, мокроты, крови;
  • обнаружения мицелий грибов при микроскопии;

Формы о. легочного аспергиллеза:

  • геморрагический инфаркт;
  • некротизирующая пневмония;
  • эндобронхиальная инфекция.

Рентгенологически видны округлые очаговые тени, расположенные вблизи от плевры, вокруг которых определяется ореол (это отек, кровоизлияние вокруг очага поражения).

Аспергиллез трахеи и бронхов

Аспергиллезные трахеобронхиты – редкое проявление о. инвазивного аспергиллеза. Сначала развивается обычное воспаление слизистой бронхов. Затем он переходит в фибринозный бронхит с обструкцией (закупоркой) просвета. Колонизация бронхов может предшествовать аспергиллезу легких.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) – патологическое состояние, определяемое сочетанием следующих критериев:

  • астма, особенно гормонально-зависимая, муковисцидоз;
  • инфильтраты легочной ткани;
  • позитивные кожные пробы с антигеном A. fumigatus, определение антител к нему;
  • увеличение эозинофилов в ОАК;
  • наличие участков расширения бронхов (бронхоэктазов), с колонизацией аспергилл;
  • рост культуры A. fumigatus при посеве материала из мокроты или промывных вод бронхов, полученных при бронхоскопии;
  • понижение ЖЕЛ (жизненной емкости легких);
  • повышение IgE (антител, отвечающих за развитие неспецифических аллергических реакций).

Особенности клинической картины в детском возрасте

У детей чаще встречаются аллергические формы аспергиллеза, что связано с повышенной чувствительностью к аллергенам. Диагностируется заболевание, начиная с 3х летнего возраста, так как типичные аллергические реакции обычно проявляются именно с этого времени, когда уже сформирован иммунный ответ. Отмечается сочетание с бронхиальной астмой, аллергическими дерматитами, аденоидами. В клинике преобладают симптомы интоксикации, бронхоспазма, закупорки бронхов слизью.

Диагностика

При обнаружении аспергилл в мокроте выясняют вопросы:

  • присутствие профессиональной вредности;
  • бытовые условия (предрасполагают к развитию заболевания старые дома с отсыревшими, покрытыми грибком стенами, подвальными помещениями, расположение жилых помещений вблизи свалок);
  • наличие признаков сахарного диабета, заболеваний носоглотки;
  • наличие хронической патологии органов дыхания;
  • грибковое поражение других органов и систем;
  • терапия антибиотиками, кортикостероидами, иммунодепрессантами.

Лабораторные исследования

Для подтверждения диагноза проводят анализы на аспергиллез:

  • микроскопия мокроты, материала, полученного с помощью биопсии на аспергиллы;
  • посев материала на специальные среды с получением культуры аспергилл;
  • обнаружение антигенов аспергилл и антител к ним в сыворотке крови;
  • ПЦР (полимеразная цепная реакция) диагностика;
  • кожные пробы (используют для диагностики аспергиллеза у детей).

Помимо этого косвенными признаками аспергиллеза могут служить:

  • увеличение уровня эозинофилов в ОАК;
  • повышение иммуноглобулина Е в крови.

Инструментальные методы

Для диагностики аспергиллеза используют методы инструментального обследования:

  • рентгенография;
  • спирометрия (определение ЖЕЛ);
  • МРТ (магниторезонансная томография), КТ (компьютерная томография);
  • биопсия;
  • бронхоскопия с анализом промывных вод.

Консультация специалистов

Проводят осмотр отоларинголога с целью выявления грибкового поражения лор-органов, инфекциониста.

Терапия

Лечение аспергиллеза должно быть комплексным и включать в себя основные компоненты:

  1. Противогрибковая терапия. Используются препараты: вориконазол, амфотерицин В, интраконазол, каспофунгин, флуцитозин, флуконазол.
  2. Нормализация иммунитета.
  3. Симптоматическое (устранение отдельных признаков заболевания) лечение:
    • нормализация температуры тела;
    • снятие интоксикации;
    • устранение кровохарканья.
  4. Патогенетическая (воздействие на звенья патологического процесса) терапия.
  5. Хирургические методы. При неэффективности консервативной терапии, продолжающемя кровохарканье проводят удаление доли легкого (лобэктомия).

Общая продолжительность лечения составляет от 1 недели до года.

Профилактика

Профилактические меры включают:

  1. Первичную профилактику (предупреждение попадания аспергилл в дыхательные пути) – обработка, очищение кондиционеров, вентиляционных систем, увлажнителей воздуха, частые уборки с использованием дезинфицирующих средств. Не рекомендуется разводить дома комнатные цветы из-за большого содержания в почве аспергилл, а также держать домашних животных.
  2. Предупреждение рецидивов – отказ от сельскохозяйственных работ, регулярная влажная уборка помещения, исключение из пищи несвежих, плесневых продуктов.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез

Аспергиллез — грибковое заболевание, вызванное плесневыми грибами (Аспергиллюс), которые в естественных условиях живут в почве, сырых помещениях, пищевых продуктах и поражают преимущественно дыхательную систему.

В зависимости от типа и проявления болезненного процесса выделяют следующие формы аспергиллеза:

  • аспергильома;
  • аллергический бронхопульмональный (то есть поражающий вместе бронхи и лёгкие) аспергиллез;
  • хроническая некротическая легочная форма (когда ткани лёгких частично отмирают и заменяются рубцовой тканью);
  • инвазивная (когда грибки внедряются под слизистую оболочку) легочная форма.

Развитие и формирование такого сгустка всегда происходит в заранее патологически образовавшихся лёгочных полостях или необратимо расширившихся местах стенок бронхов, называемых бронхоэктазами.

Данная форма инфекции возникает у пациентов с нормальной иммунной системой.


Рентгенологически проявляется как круглая масса мягкой ткани с полостью. Обычно эта масса отделена от полости слоем воздуха.

Фото: Аллергический бронхолегочный аспергиллез на рентгене

Хроническая некротическая легочная форма

Эта форма аспергиллеза характерна для лиц с имеющейся иммунной супрессией (ослаблением иммунитета). Обычно страдают пациенты, которые не получают рационального питания вследствие алкоголизма, сахарного диабета или заболеваний соединительной ткани.

Клинические симптомы включают:

  • кашель;
  • выделение мокроты;
  • лихорадку;
  • кровохарканье, которое продолжается несколько месяцев.

Инвазивный аспергиллез

Слово «инвазивный» означает внедрение грибка Аспергиллюс и его мицелия под самый верхний слой слизистой оболочки лёгких, называемой эпителием.

Среди наиболее значимых факторов риска развития данной формы заболевания присутствуют:

  • тяжелая и продолжительная нейтропения (то есть стойкое снижение количества нейтрофилов (гранулоцитов) в крови);
  • длительная терапия кортикостероидами (эти лекарства активно угнетают иммунную систему и защитные силы организма);
  • реакция «трансплантат против хозяина» у пациентов после трансплантации костного мозга (то есть в ситуации, когда трансплантируемый костный мозг по какой-то причине не захотел прижиться в организме, куда его перенесли);
  • поздние стадии СПИДа;

У таких пациентов наблюдают неспецифическую лихорадку, кашель и симптомы одышки, а также симптомы, напоминающие эмболию (закупорку) легочной артерии, такие как плевральная боль в грудной клетке и кровохарканье. Системное распространение в нервную систему, почки, пищеварительный тракт возникает у 25-50% пациентов.

Инфекция возникает после попадания спор при вдыхании воздуха в нижние дыхательные пути. Без ответа иммунной системы споры перерождаются в гифы, которые могут проникнуть в легочные артерии. Вследствие чего развиваются тромбоз, кровотечение, легочная недостаточность, и патологический процесс распространяется на другие системы организма.

Инвазивная легочная форма рентгенологически характеризуется множественными от 1 до 3 см в диаметре периферически расположенными узлами, которые соединяются в большую массу или поле уплотнения. Полости в узлах на рентгенограмме имеют характерный признак — воздух в виде серпа.

Рентген: Острый инвазивный аспергиллез

Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА)

Частота выявления аллергического бронхолегочного аспергиллеза у пациентов с бронхиальной астмой невысокая.

Это заболевание также может развиваться после трансплантации лёгких, у лиц, страдающих развитием легочного фиброза (когда ткани лёгких заменяются в следствии серьёзных патологий на рубцовые) или синдромом Картагенера.

Синдром этот относится к редким наследственным заболеваниям и характеризуется сильно сниженным иммунитетом, повышенной склонностью к заболеваниям лор-органов, аномальным расположением органов грудной клетки (сердце справа, а трёхдолевая часть лёгких слева), наличие полипов в носу и носовых пазухах.

Причины аллергического бронхопульмонального аспергиллеза

Роль генетических факторов, качества слизи, эпителиальных клеток и степень, с которой эта активация облегчает превращение такой формы, как плесневые грибы рода Aspergillus в гифы, проникновение их в бронхи, иммунного ответа и бронхиального воспаления и деструкции, то есть необратимого изменения нормальных тканей, до сих полностью не выяснена.

Стадии течения

Выделяют 5 стадий течения АБЛА.

Характеризуется наличием очагов сывороточной или гнойной жидкости в лёгких, высоким уровнем общего иммуноглобулина E и ярко выраженной активностью эозинофилов в крови.

Последние 2 фактора прямо указывают, что организм активно борется с болезнью посредством своих иммунных сил.

Затихание острых проявлений болезни, но отнюдь не выздоровление, а лишь временное её затишье.

В это время полностью отсутствуют все вышеописанные проявления недуга.

Стадия Характеристика
I стадия – острая
II стадия – ремиссия
III стадия – обострение Болезнь снова набирает силу, и симптомы острого периода возвращаются вновь.
IV стадия – гормонзависимая бронхиальная астма Лечение без использования гормональных лекарств неэффективно.
V стадия – фиброзные изменения Нормальная лёгочная ткань огрубевает и заменяется на рубцовую.

Механизм развития (патогенез) АБЛА

Иммунологические исследования показывают, что в механизм развития этого заболевания привлекаются аллергические реакции как I, так и II типа.

Иммунные и клеточные реакции при АБЛА показывают, что споры грибов после вдоха развиваются в верхних отделах дыхательных путей, часто имеют место похожие на астматические поражения слизистой оболочки.

В результате грибковые сгустки провоцируют продукцию слизи и дополнительные поражения слизистой оболочки, что неизбежно приводит к развитию бронхоэктазов.

С развитием заболевания верхние и средние отделы бронхиального дерева наполняются слизью и содержат многочисленное количество эозинофилов (кровяных клеток, призванных бороться с чужеродными организму агентами) и фрагменты грибковых сгустков.

В стенке пораженного бронха развивается фиброз и хроническое воспаление с многочисленными эозинофилами. Также местами могут образовываться язвы эпителия (самого верхнего слоя слизистой оболочки) дыхательных путей. При этом наблюдается перестройка эпителия в гранулематозный воспалительный очаг с сукровицей или гноем и наполнение полости дыхательных путей отработанным содержимым.

Рентгенография легких при острой стадии характеризуется уплотнением (80%), закупоркой слизью (30%), ателектазами, то есть склейкой двух стенок, образующих полость, в единое целое (20%) легочной ткани. Хронические (постоянные) рентгенологические признаки проявляются в виде инфильтрации, кольцевидной тени, дефицита сосудистого рисунка, уменьшение легочной доли.

Такие пациенты имеют другие аллергические заболевания:

  • ринит,
  • конъюнктивит,
  • атопический дерматит.

АБЛА начинается после развития бронхиальной астмы и ассоциируется с переходом средней степени тяжести и сопровождается

  • обычными симптомами недомогания,
  • повышением температуры тела до 38,5 градусов,
  • выделением гнойной мокроты, кашлем,
  • болью в груди, кровохарканьем.

У пациентов с кистозным фиброзом начало аспергиллеза ассоциируется с потерей массы тела и сопровождается усилением продуктивного кашля.

Диагностика аллергического бронхопульмонального аспергиллеза

Диагностические критерии АБЛА зависят от формы и течения заболевания

Критерии диагностики у пациентов без кистозного фиброза:

  • бронхиальная астма;
  • положительные кожные пробы с антигенами Aspergillus spp;
  • общая концентрация IgE -> 1000 нг / мл;
  • повышение уровня специфических IgE в сыворотке;
  • стремительное падение антител, противостоящих грибкам в сыворотке;
  • эозинофилия (то есть резкое повышение количества кровяных клеток эозинофилов) крови;
  • имеющиеся рентгенологические инфильтраты легких.

Критерии диагностики у пациентов с кистозным фиброзом:

  • клинические проявления (кашель, свистящее дыхание, увеличение продукции мокроты, исследование функции внешнего дыхания показывает снижение дыхательных объемов);
  • немедленная реакция гиперчувствительности (положительный кожный тест или ответ IgE);
  • общая концентрация IgE -> 1000 нг / мл;
  • антитела к грибкам в сыворотке;
  • патологическая рентгенограмма легких (инфильтраты, слизистые пробки, изменения рентгенограммы сравнению с предыдущими, которые не имеют объяснения);

Гистологическое обследование показывает фиброз и острую пневмонию. Участки некротического воспаления, содержащие гифы грибов, можно увидеть в легочной ткани.

КТ (компьютерная томография) грудной клетки позволяет визуализировать бронхопневмонию и полость, содержащую аспергильому.

Дифференциальная диагностика

Проводится с такими заболеваниями, как:

Общими особенностями этих болезней является преимущественное поражение дыхательной системы, выраженный иммунный ответ, общеклиническая симптоматика.

Характерные отличительные черты диагностики аспергиллеза описаны выше.

Лечение и профилактика

Необходимость применения консервативной (медикаментозной) и хирургической терапии при развитии аспергильомы является дискуссионным вопросом. Только при условии образования вследствие аспергильомы полости показано применение Вориконазола и Итраконазола. Десенсибилизация не рекомендуется, как вариант монотерапии.

Препаратом выбора является вориконазол, альтернативным может быть итраконазол. Также рядом с противогрибковой терапией назначают глюкокортикоиды, например, преднизолон длительными курсами под контролем содержания общего IgE в сыворотке крови.

При наличии противопоказаний или отсутствия клинического ответа при лечении нужно применять:

  • амфотерицин,
  • каспофунгин,
  • кетоконазол,
  • флуцитозин,
  • амфоглюкамин.


Лечение народными средствами также является эффективным. Применяют:

  • березовый деготь,
  • полынь,
  • семена льна,
  • лист березы,

— которые также обладают противогрибковым действием.

Профилактика этой болезни включает в себя тщательную уборку помещений, использование средств индивидуальной защиты, собственную гигиену, работу в благоприятных условиях.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез

Аллергический бронхолегочный аспергиллез

В.С. Митрофанов
НИИ медицинской микологии им. П.Н.Кашкина Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, Россия

Представлены обзор литературы и собственный опыт наблюдения 10 больных аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АБЛА), включая данные перфузионной сцинтиграфии, выявившие выраженные нарушения перфузии по субсегментарному типу.

Ключевые слова: Aspergillus, аллергический бронхолегочный аспергиллез, перфузионная сцинтиграфия

Allergic bronchopulmonary aspergillosis

V.S. Mitrofanov
Kashkin Research Institute of Medical mycology, Saint Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education, Russia

Review of literature and the own experience of management of 10 patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) are reported. Scintigraphic imaging in ABLA patients is performed. Several subsegmental disorder of pulmonary perfusion was revealed.

Key words: Aspergillus, allergic bronchopulmonary aspergillosis, perfusia, scintigramma

Гиперчувствительность к плесневым грибам рода Aspergillus проявляется в респираторной ткани тремя различными синдромами[1]:

  • атопическая бронхиальная астма (БА);
  • экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА);
  • аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА).

Отмечено, что иммунологический и воспалительный ответ при атопической микогенной БА подобен ответу на другие ингалируемые антигены, такие, например, как домашняя пыль [2]. В связи с этим выделение атопической БА как клинической формы аспергиллеза легких представляется нецелесообразным.

Схожая ситуация складывается и при ЭАА. Хотя антигены грибов и являются нередким фактором, провоцирующим развитие ЭАА, установлено, что клиническая симптоматика, течение болезни, иммунологические нарушения и патоморфологические изменения, возникающие в легких при ЭАА вследствие воздействия самых различных этиологических факторов, не имеют принципиальных отличий [3]. Лечебная тактика в этих группах заболеваний также не зависит от выявления аллергии к антигенам грибов и выделение микотического компонента как триггер-фактора атопической БА или ЭАА необходимо, главным образом, для проведения элиминационных мероприятий. С другой стороны, некоторые патогенетические механизмы, наблюдаемые при атопической БА и ЭАА, проявляются в такой специфической форме как АБЛА.

Впервые классическое описание АБЛА сделано К.Хинсоном (Hinson K.W.F.) с соавт. в 1952 г.[4]. C тех пор выявление случаев АБЛА возрастает с каждым годом во всех странах. Нет сведений о встречаемости АБЛА в общей популяции. По выборочным данным, АБЛА отмечают в 1-6% всех случаев БА [5].

Известны следующие классические критерии АБЛА [6,7]:

  1. бронхиальная астма;
  2. персистирующие и транзиторные инфильтраты в легких;
  3. положительные кожные пробы с антигеном Аspergillus fumigatus (A.fumigatus);
  4. эозинофилия периферической крови (больше 500 в мм 3 );
  5. определение преципитирующих антител к А.fumigatus. и специфических IgE к A. fumigatus.;
  6. высокий уровень общего иммуноглобулина Е (более 1000 нг/мл);
  7. выделение культуры грибов A. fumigatus. из мокроты или промывных вод бронхов;
  8. наличие центральных бронхоэктазов.

Примечание: 1 ед = 2,4 нг/мл

Некоторые авторы считают выделение грибов A. fumigatus из мокроты вторичным («малым») диагностическим критерием для постановки диагноза АБЛА [5]. В большинстве случаев заболевание индуцируется грибами A. fumigatus, хотя описаны случаи АБЛА, вызванные A. terreus [8] и A.niger [9]. При развитии АБЛА уровень общего IgE и специфических IgE и IgG достигает экстремально высоких титров, что определяется постоянной антигенной стимуляцией, гуморальным и клеточным Th2 — типом иммунного ответа [10]. Считают, что выраженный поликлональный антительный ответ является следствием высокого антигенного уровня, возникающего из-за роста грибов в дыхательных путях [11]. По мнению некоторых авторов [12], изменение уровня специфического IgA A.fumigatus. может быть использовано для мониторинга активности процесса в бoльшей степени, нежели IgG A.fumigatus. Обычно у больных АБЛА определяют специфические IgE не только к A.fumigatus., но и к другим ингалируемым антигенам [10]. Предполагают, что генетически детерминированный Т-клеточный ответ ведет к повышенному освобождению интерлейкинов (IL) 4 и 5, что, с некоторыми особенностями патофизиологии дыхательных путей, может быть главным элементом развития АБЛА [10]. В итоге происходит преимущественно эозинофильная инфильтрация легочной ткани с освобождением токсических протеинов [13] и разрушающих коллаген энзимов [14], что приводит к локальному повреждению легочной ткани. Пассивный перенос сыворотки, содержащей изотипические IgE к A.fumigatus и IgG к A.fumigatus, от больных АБЛА к обезьянам вызывал развитие легочных повреждений после ингалирования спор грибов рода A. [15]. На экспериментальных моделях доказано, что грибы A.fumigatus стимулируют развитие эозинофилов в костном мозгу мышей [16]. Освобождение протеолитических энзимов грибами A.fumigatus и эозинофилами может вызывать развитие центральных бронхоэктазов, типичных для больных АБЛА [17]. В бронхоэктатических полостях, в свою очередь, могут развиваться колонии грибов, которые становятся постоянным источником антигенов. В этих местах могут формироваться инфильтраты. [5].

Выявлена взаимосвязь АБЛА с сублокусами HLA-DR2 и HLA-DR5 [18]. Многие авторы отмечают повышенную частоту обнаружения АБЛА у больных муковисцидозом [19,20]. При исследовании больных муковисцидозом, у которых развился АБЛА, и в случаях семейного развития АБЛА обнаружено, что ген, регулирующий трансмембранную регуляцию при муковисцидозе, играет этиологическую роль и в формировании АБЛА [21]. Однако, при изучении данных 14.210 больных муковисцидозом, АБЛА выявили в 2% наблюдений, что ниже, чем было представлено ранее (от 5 до 15%) [22]. Эти результаты позволяют говорить о том, что муковисцидоз может являться лишь предрасполагающим фактором для развития АБЛА, учитывая наличие при этом заболевании множественных полостей, кист, вязкой мокроты и, как следствие, выраженных нарушений мукоцилиарного клиренса. Это приводит к колонизации дыхательных путей грибами рода А., которую выявляют у 60% больных муковисцидозом [23]. Очевидно, что генетический дефект, на фоне которого происходит запуск АБЛА, встречается у больных муковисцидозом не чаще, чем при БА.

Классическую клиническую картину АБЛА связывают с клиникой БА (приступы удушья), наличием транзиторных или персистирующих инфильтратов в легких, болей в грудной клетке, кашля с мокротой, бронхоэктазов, формированием легочного фиброза и легочной недостаточности. Однако клинические проявления АБЛА не всегда укладываются в классические схемы. Так, описаны формы АБЛА без приступов удушья [24], а также у больных с нормальными рентгенограммами легких [25]. Некоторые авторы предлагают классифицировать АБЛА как АБЛА – С, или серопозитивный, когда очевидные бронхоэктазы отсутствуют, и АБЛА-ЦБ, когда выявлены центральные бронхоэктазы [5]. Относительность такой классификации состоит в том, что выявляемость бронхоэктазов часто зависит от применяемой диагностической техники: иногда их не определяют на обычных рентгенограммах, но могут распознавать при компьютерной томографии (КТ). Р.Панчал (Panchal N., 1997) с соавт. [26] провели КТ у 23 больных АБЛА. Центральные бронхоэктазы были идентифицированы у всех больных, включая 114 (85%) из 134 долей и 210 (52%) из 406 исследованных сегментов. Другие поражения были менее постоянны: дилятация и тотальная закупорка бронхов (11 больных), уровни “воздух-жидкость” внутри дилятированного бронха (5), истончение бронхиальной стенки (10) и параллельные тени (7). Патология паренхимы в верхних долях включала консолидацию у 10 (43%), коллапс — у 4(17%) и паренхимальное рубцевание — у 19 (83%). Плевра была вовлечена у 10 (43%). Ипсилатеральный плевральный выпот наблюдали у 1 больного, аллергический аспергиллезный синусит — у 3 (13%) из 23.

Типичную рентгенологическую картину бронхиальных поражений при АБЛА нередко описывают как “трамвайные пути”, или тонкие параллельные линии, или цилиндрические тени, которые являются ответом на инфильтрацию, отек и фиброз стенки дыхательных путей. В случаях, когда присутствует полость, иногда обнаруживают округлые образования, и так называемый симптом “зубной пасты” или “указательного пальца”, когда один или многие бронхи наполнены содержимым. 79% больных имеют очевидные бронхоэктазы. Некоторые авторы считают, что центральные или проксимальные мешотчатые бронхоэктазы, особенно в верхних долях – всегда патогмоничный признак АБЛА. В некоторых случаях может случаться даже спонтанный пневмоторакс. С другой стороны, иногда АБЛА диагностируют у больных с нормальной рентгенограммой грудной клетки [6].

Роль бронхоскопии в диагностике АБЛА заключается главным образом в получении мокроты или бронхиальных смывов для микологического исследования, потому что каких-либо специфических изменений слизистой оболочки обнаружено не было [27].

П.А. Гринбергер (Greenberger P.A., 1986) с соавт. [28] выделили 5 стадий течения АБЛА (табл.1):

Таблица 1
Стадии аллергического бронхолегочного аспергиллеза

Стадия Общий IgE Преципитины Эозиноф.
крови
Рентген гр.клетки IgE – A.f. IgG- A.f
I (острая) +++ + + + + +
II (ремиссия) + ± ± ±
III (обострения) +++ + + + + +
IV (гормоноза-висимая астма) ++ ± ± ± ± ±
V (фиброзная) + ± + ± ±

Практическая значимость выделения стадий АБЛА заключается в том, что наглядно показана зависимость лабораторных критериев диагноза от стадии заболевания и проводимого лечения.

Больных АБЛА в острой стадии обычно лечили системными кортикостероидами (КС), на фоне которых снижалось количество эозинофилов и титров антител как в периферической крови, так и в бронхоальвеолярной жидкости [5]. На этом фоне отмечали разрешение рентгенографических инфильтратов, уменьшение количества мокроты, снижение общего IgE (примерно на 35% за 2 мес.). Для лечения больных в острой стадии АБЛА (I и III) обычно назначали преднизолон в дозе 0,5 мг/ кг в день в течение 2 недель в один прием, затем переходили на прием через день в той же дозе и терапию продолжали от 2 до 3 мес. Длительность ежедневной терапии определяли данными рентгенологического исследования [29]. Считают, что когда снижение и отмена дозы КС невозможны, заболевание переходит в стадию гормонозависимой БА. При динамическом наблюдении больных АБЛА отмечено, что IgE обычно не приходит к нормальному уровню, и, следовательно, этот уровень не может быть контрольным для определения дозы и длительности лечения системными КС [28].

Учитывая, что удаление грибов из дыхательных путей может привести к уменьшению антигенной экспозиции и замедлению прогрессирования легочных повреждений, больным АБЛА проводили антифунгальную терапию различными препаратами. Д.К.Курье (Currie D.C., 1990) с соавт. [30] исследовали эффективность ингаляций с натамицином у больных с АБЛА, получающих терапию системными КС в тесте с плацебо. Больным вводили 5,0 мг натамицина или плацебо через небулайзер дважды в день в течение 1 года. Какого-либо положительного эффекта от ингаляций с натамицином отмечено не было.

Р.Д. Славин (Slavin R.G., 1970) с соавт. [13] описали лечение 2 больных с АБЛА комбинированной терапией системных КС и ингаляций амфотерицина-В (АТ-В). Терапия дала значительное улучшение: исчезли легочные инфильтраты, уменьшилась эозинофилия, восстановился вес, увеличилась жизненная емкость легких (ЖЕЛ), грибы A. в мокроте и преципитирующие антитела не выделялись.

Д.В.Деннинг (Denning D.W., 1991) с соавт. [31] для лечения АБЛА применяли итраконазол (ИК) в дозе 200 мг в сутки, который назначали на период от 1 до 6 мес. (средний срок 3,9 мес.), что привело к улучшению показателей легочной функции у больных, лечившихся 2 месяца и дольше. Средняя сывороточная концентрация ИК в данном исследовании составила 5,1 мкг/ мл.

Другие методы лечения, такие как специфическая внутрикожная гипосенсибилизация [32] и назначение кромогликата натрия (который, хотя и уменьшал астматические симптомы, но не предупреждал развития легочных инфильтратов) [33] не имели существенного успеха.

В настоящее время ведутся разработки по иммунотерапии АБЛА. Так, имеются данные по применению в эксперименте антител против интерлейкинов (IL) 4 и 5. Более эффективным было введение множественных доз антител против IL-4 [34].

ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Под нашим наблюдением находились10 больных АБЛА. Характеристика больных по полу, возрасту и диагнозам до верификации диагноза АБЛА представлена в таблице 2.

Лучшая статья за этот месяц:  Аллергия на эутирокс

Таблица 2
Характеристика больных аллергическим бронхолегочным аспергиллезом

Больной пол возраст Рабочий диагноз до верификации АБЛА
И.В. м 33 Атопическая бронхиальная астма.
В.К. м 24 Инфильтративный туберкулез легких в фазе распада.
Д.О. ж 47 Диссеминированный процесс в легких неясной этиологии. Бронхиальная астма, атопическая. Эозинофильные инфильтраты в легких. В.Б. м 28 Гистиоцитоз-Х ?
И.К. ж 48 Бронхиальная астма, гормонозависимая Хронический обструктивный бронхит с бронхоэктазами. Кандидоз бронхов?
К.Х. м 34 Инфильтративный туберкулез легких. Бронхиальная астма, инфекционно-зависимая, осложненная кандидозом бронхов.
К.С. ж 26 Бронхиальная астма. Туберкулез легких?
П.С. ж 28 Гормонозависимая бронхиальная астма.
С.Е. ж 46 Бронхиальная астма. Хроническая пневмония.
Ф.М. м 27 Хроническая пневмония. Гемосидероз легких?

Все больные имели длительный анамнез легочного процесса до установления диагноза — от 2 до 17 лет. Шестеро больных отмечали непереносимость ряда ингаляционных бытовых или пыльцевых аллергенов, периодически у них возникали острые, по типу «катаральных», ухудшения состояния, часто расцениваемые как острый бронхит, острое респираторное заболевание, перешедшее в пневмонию. Все 5 женщин и 2 мужчин (7 из 10 больных) поступили с клинической картиной БА, на фоне которой были выявлены инфильтративные изменения в легких. У 3 больных (все мужчины) проявлений обратимого бронхоспазма до и во время поступления в клинику не было зафиксировано, хотя нарушения бронхиальной проходимости разной степени определяли у всех этих больных. В ходе наблюдения (через 1 год) у одного из этих больных развилась типичная клиническая картина БА средней тяжести течения.

У 2 больных в анамнезе отмечено неоднократное обильное кровохарканье (диагнозы: гистиоцитоз-Х?, идиопатический гемосидероз?). Все больные на ранних этапах заболевания и позднее, по поводу стойкой инфильтрации в легких, получали массивную антибактериальную терапию по поводу возможной острой бактериальной пневмонии или обострения хронической. Учитывая отсутствие эффекта от лечения антибактериальными препаратами, 6 больным из 10 в специализированных стационарах проводили длительную туберкулостатическую терапию по поводу предполагаемого инфильтративного туберкулеза легких.

Причиной для направления больных в микологическую клинику явилось обнаружение грибов рода Aspergillus в осадке промывных вод из бронхов – у 3 больных, рентгенологическая картина, напоминающая аспергиллему – у одного. Трое больных поступили для исключения кандидозного поражения в связи с обнаружением в мокроте дрожжеподобных грибов рода Candida.

Диагностика АБЛА представляла сложности у всех больных, даже во время обследования в специализированных пульмонологических учреждениях. Приводим описание наиболее показательного случая установления диагноза АБЛА у больного К.Х.

Больной К.Х., 34 лет, работник сельского хозяйства. Болен в течение 4 лет. Начало заболевания острое: отмечал внезапное повышение температуры до 40оС, кашель с небольшим количеством мокроты, боли в правой половине грудной клетки. Был госпитализирован с подозрением на острую пневмонию. При рентгенологическом обследовании инфильтративных изменений в легких не выявлено. Была проведена антибактериальная терапия (пенициллин), на фоне которой наблюдали постепенное снижение температуры, но сохранялся кашель уже с обильной мокротой. Был выписан на амбулаторное лечение. При рентгенографии выявлены инфильтративные изменения в нижней доле правого легкого, вновь отмечали повышение температуры тела. Больной госпитализирован в противотуберкулезную больницу с подозрением на инфильтративный туберкулез, где был проведен длительный курс туберкулостатической терапии без положительной динамики. На этом фоне отмечено ухудшение общего состояния и нарастание инфильтративных изменений в легких. Находился в стационаре в течение 10 мес. без клинического улучшения. Микобактерии туберкулеза не выявляли. Был переведен в микологическую клинику с подозрением на кандидоз легких. Жаловался на кашель с мокротой, приступы удушья, периодическое кровохарканье, затруднение носового дыхания. Отмечена эозинофилия крови (до 13%), лейкоцитоз (12,4 ? 109/л), повышение СОЭ до 53 мм/час. Микологический диагноз не был установлен, и больной был переведен назад в противотуберкулезную больницу с диагнозом: инфильтративный полисегментарный туберкулез легких в фазе обострения и распада, БК (-). В течение 4 месяцев вновь получал курс туберкулостатической терапии без клинической динамики. Был переведен в институт пульмонологии, затем, для исключения паразитарной инфекции, в институт паразитологии (г. Москва), где паразитарное заболевание легких установлено не было. Больной вновь был госпитализирован в институт пульмонологии, где при посеве бронхосмыва были выделены грибы A. fumigatus. Это явилось основанием для перевода больного в микологическую клинику с подозрением на аспергиллез легких. При поступлении предъявлял жалобы на кашель с обильной мокротой, боли в правой половине грудной клетки, приступы удушья, слабость, потливость. Отмечали субфебрильную температуру. При бронхоскопии выявлен двухсторонний диффузный катаральный эндобронхит с утолщением слизистой бронхов и локальным сужением устьев субсегментарных бронхов ВIII-IX слева, ВII-III справа и гиперсекрецией слизи. При посеве биоптата из ВII-III правого легкого получен рост A. fumigatus. В мокроте отмечали коричневые включения, при микроскопии которых были обнаружены элементы плесневого гриба рода A., а при посеве — рост A. fumigatus. При спирографическом исследовании выявлены крайне резкие нарушения бронхиальной проходимости при умеренном снижении ЖЕЛ; при рентгенографии — в обоих легких на фоне измененного легочного рисунка по петлисто-ячеистому типу обнаружены множественные фокусы инфильтративного характера, местами сливающиеся в крупные конгломераты (РЕНТГЕНОГРАММА). В динамике справа в СVI, СVIII и в средней доле обнаружены тонкостенные полости распада с мягкотканным содержимым. В средостении определяли увеличенные паратрахеальные и бронхопульмональные лимфоузлы справа. Крупные бронхи проходимы. Сердце расположено обычно. Сцинтиграфия выявила выраженные нарушения легочной перфузии субсегментарного характера практически во всех отделах. Наиболее выраженные изменения обнаружены в нижнем и среднем отделах правого легкого. Исследование крови: л. — 10 · 109/ л, э. 13- 21%, СРБ — 3+, СОЭ — 60 мм в час. Уровень общего IgE (RAST) более 1000 ku/l, выделен специфический IgE A.f., преципитирующие антитела к A.f.(ИФА с A.f. -1:51200, при нормальных показателях до 1:800). При проведении внутрикожных проб с антигеном А.flavus выявили ГНТ, а через 6 часов развилась тяжелая общая реакция в виде астматического статуса, который был купирован введением больших доз системных КС. Полученные данные соответствовали всем критериям АБЛА и позволили установить диагноз.

Таким образом, от направления больного в специализированное пульмонологическое учреждение до установления диагноза прошло почти 3 года. И только выделение грибов Aspergillus spp. в промывных водах из бронхов позволило предположить наличие аспергиллеза и затем провести специфическую диагностику. Рентгеновские снимки данного больного были консультированы в различных медицинских учреждениях, и ни в одном из диагноз АБЛА не был даже предположен.

Периодическую эозинофилию крови отмечали в анамнезе у всех больных АБЛА, однако на ранних этапах она либо не получала никакой трактовки, либо ее расценивали как проявление БА, лекарственной аллергии или гельминтоза.

Особый интерес представляли случаи, когда АБЛА протекал без клиники БА. Приводим одно наблюдение.

Больной В.К., 24 лет, студент, житель Юго-Восточной Азии. Болен в течение 7 месяцев. Заболел остро. Отмечено повышение температуры до 38 о С, слабость, кашель с мокротой (периодический кашель отмечал в течение 3-х лет), боли в правой половине грудной клетки. Был госпитализирован с диагнозом острая пневмония. Антибактериальная терапия не дала результата, в связи с чем больной был переведен в институт фтизиопульмонологии с подозрением на туберкулез легких. Отмечали повышение СОЭ до 35 мм/час, а на рентгенограммах в СIII и средней доле справа — пневмосклеротические изменения разной величины и формы кистовидного и бронхоэктатического характера, выраженные воспалительные изменения в виде округлой и неправильной формы фокусов. При ретроспективном анализе рентгенограмм отмечено волнообразное течение процесса. В связи с обнаружением на рентгенограмме образования, напоминающего аспергиллему, больной был переведен в микологическую клинику для исключения микотического поражения легких. При исследовании мокроты выявили рост грибов A.fumigatus в мокроте, высокий уровень общего IgE (707,9 Ku/l), высокий уровень специфического IgE A.f., преципитирующие антитела к A.fumigatus (иммуноферментный анализ), эозинофилию мокроты и периферической крови. При исследовании функции внешнего дыхания (ФВД) отмечены значительные рестриктивные и умеренные обструктивные нарушения. Приступов удушья у данного больного за период наблюдения не отмечали. Проведение антифунгальной терапии микогептином 400.000 ЕД в сутки – 10 дней – дало положительную рентгенологическую динамику – регрессию большей части очаговых изменений. При наблюдении за больным в динамике в течение года рецидива процесса не выявили. На рентгенограммах отмечали диффузный тяжистосетчатый пневмосклероз, больше выраженный в верхней доле правого легкого, которая была уменьшена в объеме, фиброзное изменение корней. Показатели клинической крови были в пределах нормы.

В этом наблюдении положительный клинический эффект был получен без применения системных КС — только от проводимой антифунгальной терапии.

Бронхоскопию с исследованием бронхосмывов производили у всех 10 больных АБЛА. При этом каких-либо специфических изменений слизистой оболочки бронхов, которые были бы характерны только для АБЛА, не выявили. Бронхоскопическая картина соответствовала двухстороннему диффузному эндобронхиту, у отдельных больных отмечено поступление гнойного секрета из устьев долевых или сегментарных бронхов, деформации, гиперреактивность бронхов. Практически невозможно предполагать наличие АБЛА по данным бронхоскопии.

Перфузионную сцинтиграфию легких проводили 3 больным АБЛА. У этих больных была выявлена специфичность сцинтиграфической картины, выраженная в значительных нарушениях кровообращения по субсегментарному типу (СЦИНТГРАММА).

Существенные нарушения кровообращения отмечали также в зонах легких, где рентгенологически легочная ткань была интактна. Эти данные позволяют предполагать наличие васкулита у больных АБЛА. У одного больного с тяжелой формой заболевания это проявлялось также в виде носовых кровотечений и мышечных болей. Указанные особенности сцинтиграфической картины использовали для дифференциальной диагностики АБЛА в наиболее сложных случаях, например, с диссеминированными процессами в легких неясного генеза. С этой целью была проведено сцинтиграфическое исследование больным с эозинофильной пневмонией и больному с гистиоцитозом-Х, имевшему множественные аспергиллемы, высокий уровень общего и специфического IgE к A.fumigatus. В этих случаях выявлены диффузные нарушения кровообращения, отличные от изменений, полученных при АБЛА. Сравнительные данные сцинтиграфии приведены на рис. 3.

КТ была произведена одной больной АБЛА, 47 лет, и выявила распространенные двухсторонние изменения, локализованные в верхней доле правого легкого и нижней доле левого легкого и менее — в язычковых сегментах. Изменения носили смешанный очаговый и интерстициальный характер с наличием небольших инфильтратов (рис. 4).

Внутрикожные пробы с антигенами грибов были проведены 4 больным АБЛА. Эти данные представлены в таблице 3.

Таблица 3
Данные кожного тестирования больных АБЛА
(тип реакции)

Больной A.fumigatus Alternaria tenuis Penicillium tardum A.flavus Candida albicans
В.В. ГНТ- I т ГНТ- I т ГНТ- I т ГНТ- I т ГНТ- I т
Н.В. ГНТ- I т ГНТ- I т ГНТ- I, III т ГНТ- I т и ГЗТ
Ф.М. ГНТ- I т ГНТ- I т ГНТ- I т ГНТ- I т
К.Х. Тяжелая общая реакция через 6 часов

ГНТ – гиперчувствительность немедленного типа.
ГЗТ – гиперчувствительность замедленного типа
0 — тестирование не производили.

Таким образом, у больных АБЛА выявлена гиперчувствительность не только к A.fumigatus, но и к антигенам других грибов.

У больных АБЛА не было установлено существенных различий в уровне общих IgG, IgM, IgA по сравнению с нормальными показателями, однако выявлен умеренно выраженный относительный лимфоцитоз.

В терапии, проводимой больным АБЛА, можно было выделить следующие основные направления:

  1. Противовоспалительная терапия.
  2. Антифунгальная терапия.
  3. Симптоматическая терапия, включающая бронхолитики, муколитики и другие средства.
  4. Методы гравитационной хирургии крови (плазмаферез).

Базисной терапией АБЛА в период обострения являлось назначение системных КС перорально в дозе 0,5 мг/кг (из расчета на преднизолон) до достижения стойкого клинического эффекта, — разрешения инфильтратов в легких, прекращения приступов удушья, стабилизации показателей внешнего дыхания, — в среднем на 2 недели. В один прием давали всю суточную дозу КС с постепенным снижением и дальнейшим переходом на интермиттирующий курс (через день) для уменьшения побочных эффектов. С этой же целью использовали преимущественно триамцинолон. При наличии тяжелой БА на фоне АБЛА, системные КС назначали на длительное время ежедневно в поддерживающей дозе. В таких случаях периодически вводили стероидные анаболики (ретаболил).

Учитывая, что в случаях массивной вегетации грибов в бронхиальном дереве существует определенный риск перехода колонизации в инвазивный процесс при длительной терапии системными КС, наряду с КС мы применяли нестероидные противовоспалительные препараты – производные индолуксусной кислоты (индометацин) у 4 больных АБЛА. У 2 больных лечение индометацином на фоне снижения дозы и отмены системных КС позволило достигнуть стойкой ремиссии и не сопровождалось интенсификацией приступов БА, а в двух случаях позволило снизить дозу системных КС. Наблюдение одного больного в течение трех лет позволяет говорить о целесообразности такого подхода. Больной амбулаторно по месту жительства получал противовоспалительную терапию индометацином в дозе 25 мг 3 раза в сутки в течение трех недель и 3% йодистый калий 4-5 столовых ложек в сутки в течение этого же срока. Основанием для проведения курса терапии являлось усиление одышки, появление кашля с мокротой, хрипов в легких (у больного были выявлены множественные кистозные бронхоэктазы). Целью такого курса лечения являлось снятие отека дыхательных путей, адекватная отхаркивающая терапия с антифунгальным эффектом и, как результат, предотвращение обострения АБЛА. Цель была достигнута, что подтверждено отсутствием отрицательной динамики показателей функции внешнего дыхания (ФВД) за время наблюдения. Преципитирующие антитела к A.fumigatus также не выявляли. Таким образом, исследование применения нестероидных противовоспалительных препаратов при АБЛА имеет перспективы и требует дальнейшего изучения.

Не отмечено существенного клинического эффекта от применения ингаляционных КС у 3 больных с обострением АБЛА, что, вероятно, было связано с выраженной обструкцией дыхательных путей и большим количеством мокроты у этих пациентов.

Хотя необходимость проведения антифунгальной терапии при АБЛА до сих пор дискутируется, несомненно, ошибочной тактикой представляется назначение антифунгальных препаратов, в частности, АТ-В в остром периоде АБЛА при наличии симптоматики тяжелой БА. Мы наблюдали резкое ухудшение течения заболевания у одного больного после внутривенного введения АТ-В: интенсификацию приступов удушья, нарастание интенсивности легочных инфильтратов, рецидивирование очагов инфильтрации в местах, где они отмечались ранее. Это, вероятно, было вызвано резким выбросом антигена вследствие разрушения грибов, возможным образованием при избытке антигена средних и мелких иммунных комплексов и их токсическим воздействием. Косвенно это подтверждено резким нарастанием титров преципитирующих антител к A.fumigatus. Кроме того, у этого больного появились носовые кровотечения, боли в икроножных мышцах. У обоих больных, получавших АТ-В, отмечали появление на теле мелкоточечной сыпи. Подобные симптомы у больного АБЛА описали также И.Е. Гембицкий с соавт.[35]. Назначение АТ-В внутривенно в наших случаях было обусловлено тем, что у этих больных в связи с прогрессирующим инфильтративным процессом на начальном этапе диагностики предполагали наличие инвазивного аспергилеза. В 7 случаях мы проводили антифунгальную терапию пероральными антимикотиками: амфоглюкамином и микогептином в дозе 400 000 ЕД в сутки (в два приема) в течение 14 дней. Одна больная получала ИК в дозе 200 мг/сутки 3 недели.

Полное удаление грибов из дыхательных путей у отдельных больных приводило к стойкой ремиссии. Примером является эффект лечения микогептином при обострении АБЛА у описанного выше больного В.К., не имевшего клиники БА, когда отмечали полное разрешение инфильтрации в легких с исходом в фиброз и стойкую ремиссию. В то же время при наличии больших бронхоэктазов не удавалось полностью достичь элиминации гриба из бронхов или это требовало повторных курсов лечения. Ингаляционное введение АТ-В, натриевой соли леворина не было эффективным в связи с сильным раздражающим действием и провоцированием приступов удушья.

Производные теофиллина (эуфиллин, теопек) применяли во всех случаях АБЛА для достижения максимальной обратимости бронхиальной обструкции. Все больные с клиникой БА для купирования приступов удушья использовали ингаляции с симпатомиметиками короткого действия. Отхаркивающие средства также применяли в терапии всех больных АБЛА, поскольку восстановление мукоцилиарного клиренса, уменьшение вязкости мокроты также способствует элиминации грибов из дыхательных путей.

Плазмаферез проводили одному больному с тяжелой формой АБЛА, с множественными инфильтратами в легких, тяжелым астматическим состоянием, высоким уровнем преципитирующих антител к A.fumigatus (ИФА 1:56000), отсутствии эффекта от применения массивных доз системных КС. Проведение курса плазмафереза привело к быстрому положительному клиническому эффекту: прекращению приступов удушья, улучшению лабораторных показателей. Нормализовалось количество эозинофилов в крови, СОЭ, снизились титры антител к A.fumigatus. Больной был выписан в стадии ремиссии с рекомендацией приема преднизолона в дозе 10 мг/сутки через день. Обострение процесса отмечали через 6 месяцев после самостоятельного прекращения больным приема КС. Повторное проведение курса плазмафереза вновь стабилизировало состояние больного на срок до 6 мес.

Диспансерное наблюдение за больными АБЛА (от 2 до 10 лет) показало, что основными лабораторными показателями, определяющими активность процесса при АБЛА, является эозинофилия периферической крови, нарастание уровня IgG к A. fumigatus. Такие показатели, как уровень общего IgE и IgE к A. fumigatus менее отражают динамику активности АБЛА. Хотя в ходе длительной терапии системными КС уровень общего IgE несколько снижался, но никогда не достигал нормальных показателей. Всем больным проводили динамическое рентгенологическое исследование. Важным аспектом диспансерного наблюдения являлось исследование в динамике данных ФВД; главным образом, ЖЕЛ, ОФВ1, что позволило оценить общую эффективность терапии в динамике, так как развитие фиброза и дыхательной недостаточности является главным фактором инвалидизации больных АБЛА.

АБЛА можно определить как хроническое воспалительное заболевание легких, обусловленное комбинированной аллергической реакцией I, III и IV типов в ответ постоянную экспозицию антигенов грибов рода Aspergillus, колонизирующих дыхательные пути. Формирование перибронхиальных инфильтратов, и, как следствие, бронхоэктазов и пневмофиброза определяет его клиническую картину.

Данные литературных источников и собственных наблюдений позволяют представить следующую схему формирования АБЛА (рис. 5).

Больные АБЛА являются атопиками, и имеют генетически детерминированный Т-клеточный ответ, ведущий к повышенному синтезу и освобождению IL-4 и 5. Вероятно, что определяющим фактором является гиперпродукция IL-4, что обусловливает развитие иммунного ответа по Тh2-типу и гиперпродукцию IgE. Однако, при наличии только этих нарушений АБЛА может и не развиться. Пусковым механизмом формирования АБЛА, вероятно, является острая респираторная инфекция (ОРЗ, грипп, пневмония, острый бронхит), отмеченные в анамнезе у всех больных АБЛА, и ингалирование спор грибов Aspergillus spp. в критическом количестве, фиксация и рост этих грибов на поврежденных участках дыхательных путей. Не исключено, что для развития процесса необходима предварительная сенсибилизация. В то же время сосудистые реакции у больных АБЛА, усиление инфильтрации в легких на фоне антифунгальной терапии в острый период, нарастание титров специфических IgG к A.fumigatus позволяют говорить о роли иммунных комплексов в формировании АБЛА. Именно повреждение сосудов легких иммунными комплексами, с нашей точки зрения, является важнейшим компонентом патогенеза АБЛА. Исследования легочного кровообращения у больных АБЛА подтверждают эти предположения. С учетом имеющихся данных литературы [10,36] представлена схема иммунных механизмов при АБЛА (рис. 6).


По результатам наших наблюдений можно сделать следующие выводы:

1). АБЛА может протекать на определенных этапах без клиники БА; БА может развиваться позднее — уже позже появления инфильтративных изменений в легких и периодов эозинофилии. В то же время признаки стойкой бронхиальной обструкции отмечали у всех больных.

2). Бронхоэктазы при АБЛА могут не выявляться. Также не исключено, что в ряде случаев бронхоэктазы могут быть не следствием, а напротив, одним из основных факторов развития АБЛА, являясь местом колонизации грибов.

3). У ряда больных проведение кожных проб противопоказано. Выявление ГНТ также и к другим антигенам грибов, широкое введение методов определения специфических IgE, снижают их значение как обязательного клинического критерия АБЛА.

Следовательно, практическое значение имеют 5 диагностических критериев АБЛА:

  1. Бронхообструктивный синдром.
  2. Наличие инфильтратов в легких (транзиторных или перманентных).
  3. Эозинофилия периферической крови.
  4. Высокий уровень общего IgE.
  5. Обнаружение специфических IgG и IgE к A. fumigatus.

При сцинтиграфическом исследовании больных АБЛА выявлены выраженные нарушения кровообращения легких по субсегментарному типу, что позволяет предположить важную роль иммунных комплексов в патогенезе АБЛА.

В целом можно выделить 3 группы заболеваний, при которых проводится дифференциальный диагноз с АБЛА (табл. 2).

Таблица 4
Группы заболеваний, при которых проводится дифференциальный диагноз с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом

Группа заболеваний Нозологические формы
1. Хронические воспалительные заболевания дыхательных путей, при которых присутствуют грибы Aspergillus spp. или имеется специфический антительный ответ.
  • Хронический бронхит с выделением грибов Аspergillus spp.
  • Атопическая бронхиальная астма с аллергией к грибам Аspergillus spp.
  • Инфекционно-зависимая бронхиальная астма с выделением грибов Аspergillus spp.
2. Заболевания, сходные по клинической симптоматике, в патогенезе которых роль грибов Aspergillus spp.не установлена.
  • Бронхиальная астма с наличием инфильтратов, не связанных с грибами Aspergillus spp.
  • Синдром Черджа-Строс (аллергический гранулематозный ангиит).
3. Другие заболевания и синдромы, роль грибов Aspergillus spp. в генезе которых не исключена.
  • Мукоидная закупорка бронхов.
  • Эозинофильная пневмония.
  • Бронхоцентрический гранулематоз.

В дифференциальной диагностике с первой группой заболеваний достаточно использования серологических критериев: высокого уровня общего IgE, выделения специфических IgG и IgE к A.fumigatus. При этом следует учитывать, что АБЛА можно рассматривать и как вариант течения микогенной инфекционно-зависимой БА. Эти данные применимы и для дифференциальной диагностики с заболеваниями, входящими во вторую и третью группы, однако следует учитывать, что больные в этих группах могут длительное время получать терапию системными КС, поэтому дифференциальный диагноз в этих случаях представляет более сложную задачу. В связи с этим целесообразно использовать дополнительные методики, такие как КТ и сцинтиграфия.

На рис.6 представлена взаимосвязь сходных с АБЛА синдромов, входящих в третью группу заболеваний (табл.2), и возможная роль в них АБЛА [37].

Хотя основной терапией АБЛА являлось назначение системных КС, возможно использование при АБЛА нестероидных противовоспалительных препаратов, что подтверждено их применением у 4 больных. С целью элиминации грибов из дыхательных путей проведение антифунгальной терапии целесообразно во всех случаях, однако, если больной имеет множественные инфильтраты и выраженные приступы удушья, антифунгальные препараты следует назначать по достижении фазы клинической ремиссии, поскольку в ходе антифунгальной терапии у больных с тяжелым течением АБЛА возможно усиление клинической симптоматики. Методы гравитационной хирургии крови (плазмаферез) представляются перспективным методом лечения для снятия обострения в тяжелых и среднетяжелых случаях АБЛА, особенно, когда применение системных КС не дает должного результата. Это подтверждено другими авторами [38].

Алгоритм терапии АБЛА (рис.)

Интерес представлял бы опыт применения в терапии АБЛА антилейкотриеновых препаратов (зафирлукаст, монтелукаст), однако нам не удалось найти в мировой литературе каких-либо данных об использовании их при этом заболевании.

Перспективными для лечения больных АБЛА могут быть также все новые разработки по иммунотерапии аллергических заболеваний, заключающихся в переводе иммунного ответа с Th2-типа на Th1(см. рис.6), такие, например, как вакцины Mycobacterium vaccae, способствующие выраженному синтезу гамма-интерферона; использование синтетических ДНК, воздействующих на рецепторы Т-клеток и вызывающих повышенный синтез IL-12; введение анти-IgE-антител; или других средств, направленных на подавление синтеза ИЛ- 4, 5 и 13 [39].

Диспансерному наблюдению подлежат все больные АБЛА, поскольку, даже при самом благоприятном течении, имеется риск рецидива заболевания. Лабораторный контроль за активностью микотического процесса включает исследование эозинофилии, и динамику IgG к A. fumigatus, поскольку высокий уровень общего IgE и специфические IgE A. fumigatus сохраняются в течение длительного времени. Некоторое снижение общего IgE в ходе терапии АБЛА может быть обусловлено проведением терапии системными КС, оказывающими подавляющее действие на иммуногенез.

Симптомы и лечение аспергиллеза у человека

Аспергиллез является тяжелым грибковым заболеванием, причиной которого являются различные виды плесневых грибов рода Aspergillus. Грибы обитают повсеместно. Заражение происходит при вдыхании конидий (спор) возбудителей. От человеку к человеку аспергиллез не передается. Подвержены заболеванию работники некоторых специальностей, лица с ослабленным иммунитетом, сахарным диабетом, перенесшие трансплантацию, длительно применяющие цитостатики, стероидные гормоны, антибиотики, проходящие лучевую терапию.

Грибы проникают в кровеносные сосуды, что приводит к развитию тромбов и инфарктам окружающих тканей, либо развиваются в полостных образованиях (придаточные пазухи носа, легочные каверны и бронхоэктазы). Локально аспергиллы поражают нос и придаточные пазухи, наружный слуховой проход, глаза, кожу и ногти. При диссеминации (распространении грибов с кровью) поражаются сердце, центральная нервная система, желудочно-кишечный тракт, печень, селезенка, почки, кости, лимфатические узлы и печень. У лиц с IgE-опосредованной атопией (гиперчувствительность I типа) к спорам грибов, страдающие такими легочными заболеваниями, как муковисцидоз и бронхиальная астма развивается аллергический бронхолегочный аспергиллез.

Рис. 1. Слева направо: колонии A.fumigatus, A.flavus и A.niger — основные виды плесневых грибов Aspergillus, патогенные для человека.

Как развивается аспергиллез

Во многих странах мира в последние годы отмечается учащение микозов внутренних органов, в частности, бронхолегочного аспергиллеза. Наиболее частым его возбудителем у человека является Aspergillus fumigatus.

Аспергиллы активно разрушают ткани организма человека, животных и птиц, а также различные материалы и субстраты внешней среды. Они проникают в организм человека чаще всего ингаляционным путем, реже — с пищей. Грибы могут поражать кожные покровы в местах ожоговых ран, оперативных вмешательств и травм. Симптомы заболевания зависят от степени поражения того или иного органа.

Споры аспергилл содержат аллергены, что обуславливает развитие аллергической формы заболевания. Токсины грибов вызывают тяжелое отравление — микотоксикоз. Аллергический и токсический компоненты могут сочетаться.

Заболевание имеет разные формы проявления, что связано с состоянием иммунного статуса больного. У лиц с нормальным иммунитетом заболевание может протекать бессимптомно в виде носительства. У ослабленных лиц заболевание протекает тяжело с ярко выраженными симптомами.

Наиболее часто регистрируется легочный аспергиллез, реже аспергиллы колонизируют ушной проход, слизистую оболочку носа и придаточных пазух. Диссеминированные формы микоза наблюдаются в 30% случаев, поражение кожи — у 5% больных.

Существуют локальные, диссеминированные и септические формы заболевания.

Неинвазивный аспергиллез

Неинвазивный аспергиллез проявляется развитием аспергиллом в легочных полостях (кавернах, абсцессах, бронхоэктазах), придаточных пазухах носа или появлением аллергических реакций. При аспергилломе в легочных полостях грибы размножаются в распадающихся мертвых тканях и не прорастают стенки полостей. Масса мицелия представляет шарообразное образование.

У лиц с IgE-опосредованной атопией (гиперчувствительность I типа) к спорам грибов развивается аллергический бронхолегочный аспергиллез, часто у больных с бронхиальной астмой и муковисцидозом. Гифы гриба разрастаются в бронхах. Слизистые пробки, образующиеся при заболевании, приводят к образованию обширных участков бронхоэктазов. Легочная ткань патологическим процессом не затрагивается. Симптомы заболевания слабо выражены.

Инвазивный аспергиллез

Инвазивный (инвазия — внедрение, вторжение) аспергиллез развивается при глубоком угнетении иммунной системы больного. В зависимости от степени снижения иммунитета заболевание протекает остро, подостро или имеет хроническое течение.

Среди всех форм инвазивного аспергиллеза 90% поражений приходится на легкие. При этом гифы гриба прорастают бронхиальную стенку, легочную ткань и сосуды, формируя очаги некротического воспаления — некротическую пневмонию, микотические абсцессы и хронические гранулемы, осложняющиеся кровотечениями и пневмотораксом. Заболевание протекает тяжело. Симптомы ярко выражены.

У 30% больных грибы проникают в сосудистое русло, вызывая эмболию сосудов кожи, брыжейки, сердца, почек, печени, эндокарда, щитовидной железы и других органов, где образуются специфические гранулемы, которые склонны к абсцедированию. Окклюзия мозговых сосудов часто заканчивается инфарктом головного мозга. Поражение центральной нервной системы в 50 — 90% случаев заканчивается гибелью больных.

Рис. 2. Мицелий и органы плодоношения грибов под микроскопом.

Рис. 3. Гистологический препарат. Гифы Аспергилл в легочной ткани под микроскопом (фото слева) и органы плодоношения (фото справа).

Симптомы аспергиллеза при поражении легких

Легочный аспергиллез понятие собирательное. Его используют для обозначения целого ряда заболеваний, вызванных грибами рода Aspergillus. Аспергиллез легких возникает, в основном, у лиц с иммунодефицитом или легочным заболеванием. В последние годы отмечается рост этого заболевания, равно как и расширяется спектр методов их лечения. Поздняя диагностика аспергиллеза легких в ряде случаев приводит к гибели больного.

Существует три формы легочного аспергиллеза:

  1. Неинвазивный (аспергиллома и аллергический бронхолегочный аспергиллез).
  2. Инвазивный (острый и хронический, первичный и вторичный). Выделяют микотический (грибковый) бронхит, плеврит и пневмонию.
  3. Существуют сочетанные формы заболевания.

У иммунокомпетентных лиц обычно развиваются локальные формы заболевания: аспергиллез гортани, трахеи и бронхов. У больных с иммунодефицитом (первичным и вторичным) заболевание чаще развивается в острый инвазивной форме (септицемический вариант). Летальность при бронхопульмональном аспергиллезе составляет 20 — 37%.

Рис. 4. Аспергиллез легких.

Симптомы аспергиллезного бронхита

Аспергиллезный бронхит часто сопутствует аспергиллезной пневмонии. Споры грибов аспергилл проникают в бронхи ингаляционным путем (при вдыхании), колонизируют слизистую оболочку и вызывают локальное воспаление. Появляющиеся слизистые пробки способствуют развитию обширных участков бронхоэктазов. Заболевание часто приобретает хроническое течение. На рентгенограмме специфические признаки заболевания отсутствуют. У больного отмечается слабость и потливость, субфебрильная температура тела, кашель и одышка. Иногда в легких могут прослушиваться сухие хрипы.

Симптомы аспергиллезной пневмонии

Аспергиллезная пневмония возникает, в основном, в нижних отделах легких. Ей, как правило, предшествует аспергиллезный бронхит. Больного беспокоит кашель, одышка, повышенная температура тела. При абсцедировании (нагноении) состояние больного резко ухудшается, температура тела повышается значительно, появляются боли в груди и кровохарканье. В мокроте можно видеть серовато-зеленоватого цвета хлопья, на рентгенограмме — инфильтраты (единичные или множественные) и полости.

Симптомы первичного и вторичного аспергиллеза легких

Первичный бронхо-легочный аспергиллез заболевание редкое, возникающее на фоне ранее не измененного легкого. Аспергиллы, проникнув в органы дыхания, становятся причиной развития микотического бронхита с последующим прорастанием стенок бронхов, легочной ткани (микотическая пневмония) и сосудов, где формируются очаги некротического воспаления. Микотические абсцессы и хронические гранулемы приводят к развитию кровотечений и пневмоторакса. Процесс быстро приобретает генерализованное течение. Заболевание заканчивается кахексией и гибелью больного.

Вторичный аспергиллез легких возникает на фоне изменений, возникших в результате таких заболеваний, как туберкулез легких, бронхоэктатическая болезнь, хронический бронхит, абсцесс легкого и др. Регистрируются аспергиллезный бронхит, трахеобронхит и пневмония. На долю вторичного аспергиллеза приходится до 80% всех случаев заболевания.

Рис. 5. Аспергиллез легких. Аспергиллезная нижнедолевая левосторонняя пневмония (фото слева). Острый инвазивный аспергиллез (фото справа).

Симптомы острого инвазивного аспергиллеза

Острый инвазивный (септицемический) аспергиллез возникает у больных с первичными иммуодефицитными заболеваниями, либо с заболеваниями, обуславливающими вторичный иммунодефицит (вторичная иммунологическая недостаточность), возникший на фоне таких заболеваний, как саркоидоз, лейкемия, при лечении иммунодепрессантами и др. Лихорадка, повторные ознобы, кашель с вязкой мокротой, содержащей зеленовато-серые комочки, одышка, боли в груди, потеря аппетита и истощение — основные признаки и симптомы инвазивного (септицемического) аспергиллеза. Заболевание протекает тяжело и быстро. Инфекционный процесс часто распространяется на соседние структуры, аспергиллы с кровью разносятся по всему организму, поражая органы и ткани, что заканчивается гибелью больного.

Рис. 6. Этапы развития инвазивного аспергиллеза легких. В течение 7 дней формируется полостное образование.

Рис. 7. На фото скопления спор и гиф гриба Аспергилл в исследуемом материале.

Рис. 8. Гифы гриба в мокроте больного.

Рис. 9. Культура аспергилл выделяется из отделяемого из носа, мокроты, крови, бронхоальвеолярной жидкости и др. На фото слева культура гриба Aspergillus fumigatus, справа Aspergillus niger.

Рис. 10. КТ. Инвазивный острый аспергиллез легких. Множественные участки инфильтрации и полосные образования в легком.

Симптомы хронического аспергиллеза легких

Хронический аспергиллез легких обычно регистрируется при наслоении грибковой инфекции на уже пораженные легкие, где формируются каверны, абсцессы и бронхоэктазы. Часто у таких больных отмечается запах плесени изо рта, в мокроте видны зеленовато-серые комочки или хлопья, содержащие мицелий гриба. В полостях при рентген- исследовании обнаруживается тень в полости в виде шара, окруженного венчиком газа в виде полумесяца.

Симптомы хронического некротического легочного аспергиллеза (ХНЛА)

ХНЛА – наиболее редкая и трудно диагностируемая форма заболевания. Легочный аспергиллез приобретает хроническое течение у иммунокомпетентных лиц с нарушенными механизмами местной защиты. Плесневые грибы обладают способностью прорастать стенки бронхов и сосудов, проникают в глубину легочной ткани, поселяются в легочных полостях. Процесс сопровождается некрозом тканей, воспалением сосудов, тромбозами, образованием гранулем. Локальные поражения бронхов характеризуются развитием гранулематозного бронхита. Густая слизистая мокрота с серовато-зеленого цвета комочками или хлопьями — основной симптом заболевания. Слизь может обтурировать бронх, что приводит к развитию ателектазов. Возможно развитие специфического процесса в культе бронха после пульмонэктомии.

Симптомы хронического диссеминированного («милиарного») легочного аспергиллеза

Данная форма заболевания развивается при вдыхании массивных доз спор аспергилл с последующим поражением обширных участков легких.

Симптомы хронической деструктивной пневмонии

При прогрессировании заболевания процесс с бронхов переходит на легочную ткань, где медленно развивается аспергиллезная пневмония. Чаще грибковое воспаление затрагивает верхние доли легких. Из-за клинической схожести заболевания с туберкулезом аспергиллезную пневмонию называли «псевдотуберкулезом». Кашель с мокротой, иногда кровохарканье (10% случаев), боли в грудной клетке (затрагивается плевра) — основные симптомы заболевания. Отличительной особенностью хронических деструктивных пневмоний является отсутствие лихорадки и выраженной интоксикации. Хроническую деструктивную пневмонию следует отличать от гистоплазмоза, хронической гранулематозной болезни, ВИЧ-инфекции.

Рис. 11. Хроническая деструктивная аспергиллезная пневмония, истончение плевры, очаги диссеминации, множественные абсцессы.

Рис. 12. Аспергиллезная пневмония, хроническое течение.

Признаки и симптомы аспергилломы

В результате заселения полостей в легких формируется аспергиллома. Полости могут быть сформированы в результате туберкулеза, бронхоэктатической болезни или гистоплазмоза. Аспергиломмы располагаются также в кистах легких и эмфизематозных полостях. Субстратом для питания грибов являются некротизированные ткани. Аспергиллома представляет собой шарообразную массу, состоящую из переплетенных нитей мицелия, детрита, слизи и клеточных элементов. Образование располагается внутри капсулы шаровидной или овальной формы, от стенок которой отделяется воздушной прослойкой в виде полумесяца. В стенку полости аспергиллы не внедряются. Эндотоксины аспергилл и протеолитические ферменты могут разрушать сосуды, вызывая легочное кровотечение, которое нередко приводит к гибели больного. Тромбозы приводят к появлению участков некроза с последующим формированием инвазивного или хронического некротизирующего аспергиллеза. Возможно латентное течение аспергилломы.

Диагноз аспергилломы устанавливается на основании рентген-исследования, микроскопии и посевов мокроты, гистологического исследования биопсийного материала и реакции преципитации, которая обладает 95% чувствительностью.

Консервативным путем аспергиллому излечить невозможно. При повторных кровотечениях и возникновении аспергиллезных пневмоний показана резекция легких.


Рис. 13. На рентгенограмме (слева) и СКТ (справа) в полости видна тень шаровидной формы с воздушной прослойкой в виде серпа или полумесяца.

Рис. 14. Макропрепарат. Аспергиллома обнаружена у ребенка с лейкемией на вскрытии.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА)

Бронхолегочный аллергический аспергиллез развивается в ответ на аллергены спор грибов Аспергилл (чаще всего Aspergillus fumigatus). В ряде случаев у больных развивается аллергический альвеолит. Подвержены заболеванию лица с наследственной IgE-опосредованной атопией (гиперчувствительность I типа). У них при контакте с обычными аллергенами внешней среды вырабатывается повышенное количество антител — IgE. Споры малых размеров (1 — 2 мкм) проникают в периферические отделы легкого, аллергены в данном случае вызывают аллергический альвеолит. Крупные споры (10 — 12 мкм) заселяются в проксимальных отделах бронхов, становятся причиной развития бронхолегочного аллергического аспергиллеза.

Предрасположены к заболеванию в первую очередь, больные с аллергическим ринитом, синуситом, гормонозависимой бронхиальной астмой (10 — 15% случаев), муковисцидозом (7% случаев), лица длительно применяющие глюкокортикоиды.

Патогенез. Споры грибов проникают в бронхи ингаляционным путем (при вдыхании), колонизируют слизистую оболочку и вызывают локальное воспаление. Они хорошо прорастают при температуре тела человека, их количество быстро увеличивается. Аллергены, постоянно поступающие в ткани, вызывают иммунологические повреждения и обструкцию дыхательных путей. Бронхи расширяются и заполняются густой слизью, содержащей гифы грибов. В паренхиме легких образуются гранулемы с некрозом. Альвеолы утолщаются. В биоптатах легких определяется преимущественно мононуклеарная инфильтрация с присутствием эозинофилов.

Признаки и симптомы. У больных появляются слабость, головная и боль в груди, кашель приступообразный с выделением мокроты коричневого цвета в виде слепка бронхов, одышка и кровохарканье (в 50% случаев). В легких прослушиваются сухие хрипы. Прогноз серьезный. У больных в легких развиваются тяжелые деструктивные процессы.

Диагностика. Диагностика бронхолегочного аллергического аспергиллеза основана на следующих критериях:

  • наличие у больного аллергическим ринита, синусита, гормонозависимой бронхиальной астмы, муковисцидоза, факта длительного применения глюкокортикоидов;
  • наличие в легочной ткани персистирующих или транзиторных инфильтратов;
  • выявление бронхоэктазов при бронхоскопии;
  • выявление гиф грибов в мокроте;
  • положительные кожные пробы с антигеном к Aspergillus fumigatus;
  • повышенное (более 500 в мм 3 ) эозинофилов в периферической крови;
  • высокий (более 1000 нг/мл) уровень общего иммуноглобулина Е;
  • выявление преципитирующих антител;
  • выявление специфических IgE и IgG к Aspergillus fumigatus;
  • выделение культуры грибов из промывных вод бронхов и мокроты;
  • наличие у больных центральных бронхоэктазов.

У больных с бронхолегочным аллергическим аспергиллезом снижается жизненная емкость легких. У 80% больных выявляются центральные, реже проксимальные мешотчатые бронхоэктазы, в которых отмечается рост грибов, что является постоянным источником антигенов. В 85% случаев выявляются легочные инфильтраты. Они часто непостоянные, локализуются в верхних отделах, одно- или двухсторонние. При прогрессировании заболевания развивается фиброз легочной ткани («сотовое легкое»).

  1. Глюкокортикостероидные препараты: Преднизолон.
  2. Противогрибковые препараты: Интраконазол, Вориконазол, Натамицин.
  3. Симптоматическая терапия: бронходилятоторы, удаление густой мокроты из бронхов с помощью фибробронхоскопии.

Рис. 15. Поражение грибами аспериллами слизистой оболочки бронха.

Рис. 16. Легочные инфильтраты (фото слева) и мешотчатые бронхоэктазы (фото справа).

Поражение аспергиллезом других органов

Регистрируются локальные случаи поражения органов, имеющих контакт со внешней средой: носа и носовых пазух, слухового прохода, глаз, кожи и ногтей.

При диссеминации грибов поражаются внутренние органы. Аспергиллез при этом имеет тяжелое течение с риском развития дыхательной, печеночной и почечной недостаточности. Аспергиллы поражают центральную нервную систему, желудочно-кишечный, сердце, кости, лимфатические узлы.

Внутренние органы чаще поражают грибы Aspergillus fumigatus, открытые полости тела чаще колонизируют Aspergillus niger и Aspergillus terreus.

Аспергиллез наружного слухового прохода

Признаки и симптомы. Аспергиллезный отомикоз протекает с симптомами зуда и боли в слуховом проходе. Выделения из уха обильные, зеленоватой окраски, часто происходят ночью. На подушке можно заметить влажные пятна (гриб обладает способностью усваивать альбуминаты из секрета тканей). Отмечается сужение слухового прохода за счет инфильтрации кожи. На стенках прохода появляются наложения, имеющие серую окраску, снимаются с трудом, после их снятия остается кровоточащая поверхность. Часто микотическим воспалением затрагивается барабанная перепонка. При неблагоприятном течении патологический процесс может распространиться на надкостницу и кость (остеомиелитическое поражение).

После оперативных вмешательств может развиться отит среднего уха. Процесс протекает упорно. Гноетечение, воспаление и зуд наружного слухового прохода, чувство заложенности, снижение слуха и головная боль — основные симптомы заболевания.

Диагностика. Диагностика аспергиллезного отомикоза основана на данных анамнеза, клинических проявлениях, данных микроскопического исследования и выделение грибов на питательных средах. Проводятся кожно-аллергические пробы и ПЦР.

Лечение. Противогрибковые препараты при заболевании применяются местно. В тяжелых случаях показана системная противогрибковая терапия. Очистка уха является обязательным условием успешной терапии.

Рис. 17. Аспергиллез наружного слухового прохода.

Аспергиллез носа и придаточных пазух

Признаки и симптомы. Аспергиллез носа и придаточных пазух чаще регистрируется у иммунокомпетентных лиц молодого возраста с аллергическим ринитом, бронхиальной астмой, полипами в носу или частыми головными болями.

Аспергиллезный ринит протекает по типу вазомоторного ринита. Выделения из носа содержат коричневатого цвета корки и пленки с неприятным запахом. При осмотре (риноскопии) слизистая отечна. При хроническом течении отмечается ее гиперплазия, появляются полипы, кровоточащие грануляции. В некоторых случаях регистрируется перфорация носовой перегородки.

При аспергиллезных синуситах чаще поражаются гайморовы пазухи. У больных с нормальным иммунитетом регистрируются неинвазивные формы заболевания. При неинвазивном синусите в полости пазухи носа появляется образование шаровидной формы (мицетома, аспергиллома), состоящее из сплетения мицелия гриба. Мицетома имеет крошащуюся консистенцию, гетерогенную на КТ структуру. В таком случае достаточно выскабливания с последующим дренированием пазух.

При иммунодефиците регистрируются инвазивные формы синусита. Грибы прорастают стенки полости, разрушают кости лица, проникают в глазницу и головной мозг.

Боли в проекции синуса, отек слизистой носа, затрудненное дыхание, выделения из носа, имеющие неприятный запах, носовые кровотечения и изъязвления слизистой носа — основные симптомы заболевания. В ряде случаев заболевание длительно протекает бессимптомно.

Диагностика. Диагностика заболевания основана на данных микроскопического, гистологического и рентгенологического методов исследования. При аспергиллезе на КТ можно определить объемное плотное образование с обызвествленными включениями, состоящими из солей сульфата кальция и фосфатов. При инвазионном росте гриба определяется деструкция костных образований.

Рис. 18. Аспергиллома в клиновидной пазухе носа (фото слева). Грибковый синусит (фото справа).

Рис. 19. Объемное плотное образование (аспергиллома) в гайморовой пазухе.

Симптомы аспергиллезного тонзиллита

Аспергиллезный тонзиллит возникает на фоне хронического неспецифического воспаления миндалин, часто при их травме (например костью). Чаще поражается одна миндалина. Сильные боли в горле, иррадиирующие в ухо — основной симптом заболевания. При осмотре на миндалине можно видеть серого, коричневого или желтоватого цвета налеты, при снятии которых обнажается эрозированная поверхность. Часто налеты переходят на небные дужки. Аспергиллы могут мигрировать и поражать другие органы.

Симптомы аспергиллеза глаз

Аспергиллез глаз может быть первичным и вторичным. При вторичном эндофтальмите грибы проникают в глазницу гематогенным путем, в 17% случаев — из придаточных пазух носа. Заболевание проявляется язвенным блефаритом, дакриоциститом, кератитом, конъюнктивитом, кератитом поверхностным или глубоким. В некоторых случаях развивается панофтальмит и тромбоз сосудов. При вовлечении в патологический процесс глазницы регистрируются отек, птоз, экзофтальм и поражение черепно-мозговых нервов.

Диагностика заболевания проводится с помощью биопсии, гистологического исследования, КТ и МРТ. При аллергической форме заболевания прогноз благоприятный. У лиц с иммунодефицитом заболевание протекает тяжело и имеет негативный прогноз.

Рис. 20. На фото аспергиллез глаз (кератомикоз).

Признаки и симптомы аспергиллеза кожи

Первичный аспергиллез кожи встречается редко. Обычно поражаются травмированные участки кожи. У людей со сниженным иммунитетом аспергиллез развивается в местах расположения внутривенных катетеров, хирургических ран, ожогов и в области окклюзионных повязок. Заболевание характеризуется развитием язвенного или абсцедирующего дерматита, появлением красных некротических пятен или пузырей с геморрагическим содержимым.

Рис. 21. На фото аспергиллез кожи кисти руки и стопы.

Аспергиллез ногтей

Аспергиллез ногтей чаще возникает как осложнение банального онихомикоза. Каналы, которые появляются в процессе развития грибкового поражения ногтей представляют хорошее убежище для существования и размножения плесневых грибов, в том числе аспергилл, которые широко распространены в окружающей среде. Одними противогрибковыми препаратами пораженный ноготь не излечить. Необходимо периодически размягчать ноготь с помощью урепластов с последующим удалением пораженных зон, в том числе с помощью аппаратной обработки.

Рис. 22. Аспергиллез ногтя. Отмечается утолщение костной пластины, посередине ее проходит полоса черного цвета (фото слева). На фото справа хорошо виден подногтевой канал, стенки которого покрыты черным налетом.

Септическая форма аспергиллеза

При гематогенном распространении аспергиллы поражают многие внутренние органы и ткани, что приводит больного к гибели. Признаки и симптомы заболевания:

  • При поражении желудочно-кишечного тракта развивается аспергиллезный эзофагит, эрозивный гастрит, энтероколит, перитонит. Тошнота, рвота, жидкий стул пенистого характера, запах плесени изо рта — основные симптомы заболевания. В фекалиях определяется огромное количество аспергилл.
  • Грибковое поражение печени нередко приводит к развитию цирроза органа.
  • При поражении центральной нервной системы в головном мозге образуются множественные абсцессы, развивается менингит, появляются субарахноидальные кровоизлияния. Аспергиллезный энцефалит и менингит часто заканчивается гибелью больного.
  • При поражении сердца регистрируются эндокардит, миокардит и перикардит.
  • При проникновении аспергилл в кости развивается аспергиллезный остеомиелит.
  • В лимфатических узлах развивается аспергиллезный грануломатозный процесс.

Рис. 23. Скопления мицелия и органов плодоношения гриба Аспергилл под микроскопом.

Лечение аспергиллеза

Аспергиллез является серьезным грибковым заболеванием. Его диагностикой и лечением занимаются только врачи в амбулаторных условиях или условиях стационара. Госпитализации подлежат лица с тяжелым течением заболевания. Успех излечения зависит, в первую очередь, от быстроты диагностики и незамедлительного, пусть даже агрессивного, лечения. Противогрибковый препарат Амфотерицин до последнего времени был препаратом выбора при лечении аспергиллеза. В настоящее время применяются также новые препараты — Вориконазол и Капсофунгин.

При сочетанной инфекции (грибы + бактерии) применяются антибактериальные препараты широкого спектра действия. Наряду с этим для лечения микоза используются средства патогенетической и симптоматической терапии. Немаловажное значение имеет нормализация иммунного статуса больного.

Лечение легких форм аспергиллеза

При лечении легких форм микозов применяются такие противогрибковые препараты, как Амфоглюкамин (Амфотерицин + Меглюмин), Микогептин в таблетированной форме и Интраконазол. Курсы короткие и повторные по 10 — 20 дней 4 — 6 раз в сутки.

Лечение тяжелых форм аспергиллеза

При лечении тяжелых форм аспергиллеза применяются Вориконазол и Амфотерицин В. По показаниям проводится хирургическая санация очагов поражения. Эффективность лечения инвазивного аспергиллеза составляет около 35%.

Амфотерицин применяется внутривенно и в виде ингаляций. При выраженном токсическом действии препарата его можно заменить липосомальной формой препарата — Амбизин или Амфолип.

Вориконазол является препаратом первой линии при лечении аспергиллеза. Его применение более эффективно и безопасно, чем Амфотерицином В.

Капсофунгин применяется при резистентности грибов к Амфотерицину В, липидным формам Амфотерицина и Интраконазолу. Препарат переносится хорошо.

При лечении аспергиллеза применяется Интраконазол. Он является препаратом второго ряда. Применяется только после стабилизации микотического поражения и продолжается до стойкого купирования всех признаков заболевания. Его назначение оправдано в период цитотоксической терапии (вторичная профилактика аспергиллеза).

Флуцитозин применяется в сочетании с основными противогрибковыми препаратами при поражении головного мозга, так как он обладает проникающей способностью в спинномозговую жидкость.

Дозировка противогрибковых препаратов и длительность лечения устанавливается индивидуально. Флуконазол по отношению к грибам рода аспергиллус неактивен.

Лечение аллергического бронхолёгочного аспергиллеза

При лечении аллергического бронхолёгочного аспергиллёза показано применение коротких курсов оральных кортикостероидных препаратов, например Преднизолон в дозе 0,5 — 1,0 мг/кг в день. С целью профилактики развития аспергиллеза назначается Интраконазол по 200 мг 2 раза в день.

Лечение аспергилломы

Аспергилломы лечатся только хирургическим путем с обязательным назначением противогрибковых препаратов до и после хирургического вмешательства.

Лечение локальных форм аспергиллеза

При лечении аспергиллеза ЛОР-органов и глаз ведущее место занимает местное лечение. Противогрибковые препараты применяется в виде мазей, кремов и капель обязательно в сочетании с ферментами и антисептиками.

Рис. 24. Аспергиллы растут как плесень на поверхности многих субстратов. Используют для обеспечения своей жизнедеятельности органические вещества.

Aspergillus & Aspergillosis Website

LIVING WITH IT WORKING WITH IT TREATING IT

АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ БРОНХОЛЕГОЧНЫЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ: ШЕСТЬ ЛЕТ РЕМИССИИ И ВНОВЬ ОБОСТРЕНИЕ (ALLERGIC BRONCHOPULMONARY ASPERGILLOSIS: SIX YEAR OF REMISSION AND EXACERBATION AGAIN)

Author address:

Abstract:


Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) — комбинированная аллергическая реакция в ответ на колонизацию дыхательных путей плесневыми грибами Aspergillus fumigatus. Хроническое аллергическое воспаление приводит к ремоделированию дыхательных путей, развитию бронхоэктазов, пневмофиброза и формированию дыхательной недостаточности. Диагностические критерии АБЛА включают: клинику бронхиальной астмы, инфильтраты в легких, эозинофилию в крови и мокроте, высокий уровень общего IgE, наличие сенсибилизации к A. fumigatus по кожным тестам или по наличию специфических IgE к A. fumigatus, IgG к A. fumigatus, выделение грибов из мокроты, наличие центральных бронхоэктазов. В тоже время значение бронхоэктазов в патогенезе АБЛА до сих пор не вполне определено: бронхоэктазы могут быть как результатом длительного течения АБЛА, так и местом первичной колонизации аспергиллами, то есть непосредственной причиной формирования этого заболевания.

Представляем наблюдение случая АБЛА с образованием в старой постпневмонической полости аспергиллемы, вероятно, послужившей причиной запуска этого заболевания.

Пациентка Ю., 15 лет, впервые обратилась в клинику в 2002 году с жалобами на кашель с умеренным количеством мокроты, затрудненное дыхание. В возрасте 4-х и 5-ти лет перенесла острую правостороннюю нижнедолевую пневмонию. На рентгенограмме грудной клетки от 3.04.2002 г. — инфильтративные изменения в нижней доле правого легкого. Инфильтрат имел нечеткие контуры, но достаточно однородную структуру. Антибактериальная терапия не дала результата, поэтому предположили микотическое поражение. При поступлении в клинику в легких прослушивались сухие свистящие хрипы. В периферической крови выявили эозинофилию — 7-9% (абс. кол-во 546-720 в мм3). Уровень общего ^Е был более 1000 ед/мл, уровень специфических IgE и IgG с A. fumigatus также был высоким. Кожная проба (прик-тест) с антигеном A. fumigatus — по-ложительная по типу ГНТ. При компьютерной томографии грудной клетки от 6.11.02 г., выполненной в спиральном режиме, дополненной тонкими срезами в алгоритме высокого разрешения и исследованием в положении на животе, обнаружили полость в С6 правого легкого размером 4,5х2,0х0,4 см, с неравномерно утолщенными стенками на фоне инфильтративных изменений окружающей легочной ткани. Содержимое полости имело округлую форму, довольно четкие контуры, однородную структуру, диаметр

0,4 см. При перемене положения тела отмечали симптом «погремушки» (перемещение содержимого в полости), характерный для аспергиллемы.

Было проведено лечение преднизолоном из расчета 0,5 мг на кг — 2 недели, затем — через день с последующей постепенной отменой в течение 2 месяцев, а также и итраконазолом — 200 мг в сутки, 3 месяца. В результате лечения получена положительная клиническая динамика: разрешение инфильтрации и исчезновение аспергиллемы на контрольной КТ, прекращение приступов удушья. Далее в течение 6 лет никаких симптомов заболевания пациентка не отмечала, за медицинской помощью не обращалась.

С начала декабря 2008 г. у больной состояние ухудшилось: появился кашль с комковатой мокротой, приступы удушья, одышки. На КТ от 17.02.09 г. в заднем сегменте верхней доли правого легкого обнаружили инфильтрат и толстостенную многокамерную воздушную полость с нечеткими неровными контурами, связаннуюс бронхом. Общий IgE — 1169 ед/мл, титры специфических IgE и IgG к A. fumigatus — высокие, что позволяет говорить об обострении АБЛА. Также не исключено формирование в имеющейся полости новой аспергиллемы.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез: проблемы диагностики и терапии

Впервые классическое описание аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АБЛА) было сделано в 1952 г. Hinson и соавт.[1]. C тех пор частота выявления случаев этого заболевания возрастает с каждым годом во всех странах. В настоящее время термин «АБЛА» широко известен среди пульмонологов и аллергологов. Однако, несмотря на это, своевременная диагностика АБЛА остается довольно трудной задачей и выявляемость АБЛА в России очень низка. Ранее это связывали с отсутствием лабораторных диагностических тестов, однако в настоящее они широко доступны. Проблема, главным образом, состоит в том, что АБЛА по-прежнему считают редким заболеванием и не рассматривают при дифференциальной диагностике патологических процессов со схожими симптомами, что можно связать, прежде всего, с недостатком информации по выделению групп риска и расплывчатостью диагностических критериев. Имея опыт наблюдения более 40 больных АБЛА, мы хотели бы обсудить проблемы диагностики и лечения этого заболевания.

Частота заболевания. Сведений о встречаемости АБЛА в общей популяции нет. Частота выявления АБЛА среди больных бронхиальной астмой имеет широкие колебания (таблица 1).

Таблица 1. Частота выявления аллергического бронхолегочного аспергиллеза у пациентов с бронхиальной астмой.

Henderson A.H. et al. (Великобритания) [2]

46 пациентов с астмой из пульмонологического отделения

Basich J.E. et al. (США) [3]

42 амбулаторных пациента со стероидозависимой астмой

Chetty A. et al. (Индия) [4]

107 амбулаторных детей с персистирующей астмой

Greenberger P.A., Patterson R.(США) [5]

531 амбулаторных пациентов с астмой и положительными кожными пробами к грибам рода Aspergillus

Schwartz H.J., Greenberger P.A.(США) [6]

100 амбулаторных пациента с астмой и положительными кожными пробами к грибам рода Aspergillus

Kumar R., Gaur S.N.(Индия) [7]

200 пациентов с астмой, периодически получавших системные кортикостерориды

Maurya V. et al. (Индия)[8]

105 пациентов с астмой

Кулешов А.В. (Россия) [9]

180 пациентов с астмой в пульмонологическом стационаре

Выделение группы риска имеет ключевое значение для идентификации АБЛА среди больных бронхиальной астмой. Maurya и соавт. (2005) [8] обследовали 105 больных бронхиальной астмой с помощью кожных тестов, включая пробу с антигеном Aspergillus, определение общего IgE, клинический анализ крови и рентгенограмму легких. Диагноз АБЛА устанавливали при соответствии всех восьми больших критериев. В результате обследования 28,5% обследованных имели положительный тест на Aspergillus, одиннадцать (10,4%) имели положительный специфический тест на IgG и восемь (7,6%) имели положительную реакцию на сывороточные преципитины. У 8 из этих 30 больных установлен диагноз АБЛА (26,6%), то есть у 7,6% от всей обследованной группы. В ходе наблюдения был сделан важный вывод, что сенсибилизация к Aspergillus существенно утяжеляет течение астмы.

Ранее Eaton T. et al. (2000) [10] обследовали 255 больных астмой, которым был произведен кожный тест: 218 из 255 (86,8%) были атопиками, и 47 из 255 (21%) имели положительные пробы с антигеном Aspergillus fumigatus (A. fumigatus), из которых 35 сделали компьютерную томографию (КТ). Диагноз АБЛА, соответствующий всем основным критериям, был установлен у 9 из 35 больных (25,7%), минимальным критериям соответствовали 13 из 35 (37,1%). Было сделано заключение, что сенсибилизация к A. fumigatus отмечена у 20% больных астмой. Диагноз АБЛА был подтвержден КТ от 25 до 49% таких больных в зависимости от критериев диагноза. Сделан вывод, что проведение кожного теста с антигеном Aspergillus может быть скриннинговым методом отбора больных для КТ в связи с подозрением на АБЛА.

Патогенез АБЛА. Современные представления о патогенезе АБЛА определяют это заболевание как комбинированную аллергическую реакцию в ответ на колонизацию дыхательных путей плесневыми грибами A. fumigatus. Колонизация дыхательных путей становится возможной вследствие повреждения легочного клиренса. АБЛА крайне редко развивается как первичная форма астмы. И наоборот, развитие АБЛА у больных астмой связывают с предрасполагающими условиями для колонизации дыхательных путей спорами грибов. В случае прорастания спор гифы повреждают мукоцилиарный клиренс и продуцируют ряд вирулентных факторов. К вирулентным факторам относят риботоксин Asp f1 и сериновую протеазу Asp f13, которые вызывают деградацию межклеточного матрикса, ингибируют фагоцитоз и киллинговую способность фагоцитирующих клеток (макрофагов, нейтрофилов). Возможно, имеет место и некоторая генетическая предрасположенность, связанная с врожденной особенностью системы легочного сурфактанта. Протеазы, высвобождаемые A. fumigatus, также способствуют активации эпителиальных клеток и системы врожденного иммунитета. В норме врожденная иммунная система эффективно удаляет споры всех грибов из бронхов. В случае большой нагрузки формируется Тх1 ответ без эозинофилии и IgE. Для того чтобы сформировался мицелиальный рост и последующая споруляция на фоне IgE или эозинофилии требуется ряд условий [11]:

  • 1. иммунный дефицит со снижением числа нейтрофилов на фоне атопии;
  • 2. наличие предрасполагающих факторов для удержания спор к легких, какими является повышенная влажность в легких больных бронхиальной астмой;
  • 3. наличие каких-либо хронических заболеваний, на которые уходит внимание иммунной системы, также и при наличии атопии;
  • 4. повышенная антигенная нагрузка, например, у лиц, работающих с зараженными грибами материалами (сено, зерно, мусор) на фоне атопии.

Хроническое воспаление, инфильтрация в легких ведет к ремоделированию дыхательных путей, формированию бронхоэктазов, легочного фиброза и развитию дыхательной недостаточности. В тоже время значение бронхоэктазов в патогенезе АБЛА до сих пор не вполне определено: бронхоэктазы могут быть результатом длительного течения АБЛА, но также и местом первичной колонизации грибами и, как следствие, источником сенсибилизации, то есть причиной формирования АБЛА. Так мы наблюдали пациента с дистальными мешотчатыми бронхоэктазами, вероятно, врожденного характера, нетипичными для «классического» АБЛА.

Критерии диагностики АБЛА

Широко известны следующие «классические» критерии диагноза АБЛА [12]:

Персистирующие и транзиторные инфильтраты в легких**;

Положительные кожные пробы с антигеном А. fumigatus;

Эозинофилия периферической крови (больше 500 в мм3) **;

Определение специфических IgE и IgG к A. fumigatus;

Высокий уровень общего иммуноглобулина Е (более 1000 нг/мл)* * *;

Выделение культуры грибов A. fumigatus из мокроты или промывных вод бронхов**;

Наличие центральных бронхоэктазов.

  • * Независимо от степени тяжести.
  • **Считаются не обязательными для постановки диагноза АБЛА.
  • *** 1 ед = 2,4нг, таким образом 1000 нг

Такой набор критериев даже с первого взгляда представляется слишком громоздким. К тому же почти все критерии нуждаются в комментариях. Чтобы определить значимость критериев диагноза и выделить из них главные, их удобно разделить на 3 группы: клинические, рентгенологические и лабораторные (таблица 2).

Таблица 2. Критерии диагностики аллергического бронхолегочного аспергиллеза

«Летучие» инфильтраты в легких

Высокий уровень общего IgE

IgE к A. fumigatus

IgG к A. fumigatus

Выделение A. fumigatus в мокроте

Примечание: В таблицу не включены кожные пробы с A. fumigatus, поскольку эти тесты взаимозаменяемы с определением специфических IgE к A. fumigatus, а проведение кожных тестов не всегда является возможным (например, при тяжелой гормонозависимой астме, применении кортикостероидов, антигистаминных препаратов и т.п.).

При оценке клинических критериев, следует помнить, что, несмотря на то, что наличие бронхиальной астмы является важнейшим клиническим критерием АБЛА, правильнее было бы обозначить этот критерий как синдром бронхиальной обструкции. Дело в том, что симптомы астмы могут присоединяться позднее, уже после появления инфильтратов и длительного лечения пациента от предполагаемой пневмонии и туберкулеза. Рентгенологические критерии также не являются универсальными: они только подтверждают диагноз АБЛА, но не исключают его. Так, инфильтраты в момент обращения больного или на фоне применения системных кортикостероидов могут отсутствовать, однако при сборе анамнеза следует обратить внимание на неоднократно перенесенные пневмонии. Наиболее часто при дифференциальной диагностике АБЛА рассматривают туберкулез, а пациенты нередко получают длительное лечение туберкулостатическими препаратами. В подобных случаях наличию «большой» эозинофилии, симптомам бронхиальной астмы, которые могут присоединяться позднее, уже на фоне инфильтрации, значения обычно не придают. Серьезной проблемой является и то, что рентгенологическая картина АБЛА не обладает какой-либо существенной спецификой. Ни в одном наблюдаемом нами случае диагноз АБЛА не был установлен или даже предположен на основании только лишь рентгенологического исследования. Сложные рентгенологические симптомы, типа «трамвайные рельсы», «перчаточный палец» или «зубная паста» распознаются крайне редко. При оценке рентгенограмм у лиц с подозрением на АБЛА следует обратить внимание на важнейший момент: выявление бронхоэктазов. Выявление бронхоэктазов у больных БА делает диагноз АБЛА высоковероятным. Для выявления бронхоэктазов целесообразно использовать компьютерную томографию (КТ) высокого разрешения. В наших наблюдениях у ряда больных бронхоэктазы, ранее не определяемые на обычных рентгенограммах, легко обнаруживались на КТ. В связи с этим налицо зависимость выявления бронхоэктазов (как важнейшего симптома АБЛА) от технических методов их обнаружения.

Однако следует отметить, что в настоящее время наличие бронхоэктазов больше не является критерием, обязательным для постановки диагноза АБЛА [12], поскольку описаны варианты течения этого заболевания и без бронхоэктазов. В связи с этим выделены две формы АБЛА: АБЛА с центральными бронхоэктазами (АБЛА-ЦБ) и АБЛА, где диагноз установлен только на основе лабораторного исследования — серопозитивные (АБЛА-СП), то есть без рентгенологических признаков.

Лабораторные критерии также не являются однозначными. Эозинофилия периферической крови на момент обследования может отсутствовать в случаях, когда процесс находится в фазе ремиссии или пациент получает системные КС, например, в стадии гормонозависимой бронхиальной астмы. Необходимо тщательное изучение анамнеза, включая амбулаторные карты и выписки из стационаров, где иногда на фоне обострения заболевания можно обнаружить эпизоды эозинофилии. Уровень общего IgE при обострении АБЛА обычно очень высокий (больше 1000 ед/мл), однако и этот показатель подвержен значительным колебаниям. В руководствах обычно указывают цифру 1000 нг/мл (мкг/л), в то время как клинические лаборатории обычно представляют результаты, исчисляемые в ед/мл. Это приводит к некоторой путанице при оценке результатов, так как 1 ед равна 2,4 нг и соответствующий классическим критериям показатель IgE при пересчете на единицы резко понижается и становиться равен чуть более 400 ед/мл. Опять же, если процесс находится в ремиссии или же пациент получает системные КС, то этот показатель может быть еще ниже. Также следует помнить, что IgE-опосредованные аллергические реакции можно наблюдать и при нормальных показателях общего IgE.

Таким образом, из всего перечня критериев для постановки диагноза АБЛА принципиально важными и необходимыми являются лишь три: бронхиальная астма (синдром бронхиальной обструкции) и выявление специфических IgE и IgG к A. fumigatus, без которых верифицировать диагноз АБЛА просто невозможно. Кожные пробы (прик-тест) с антигеном Aspergillus несомненно являются полезным исследованием, но во многих случаях проведение его ограничено тяжестью заболевания или приемом медикаментов, которые могут влиять на его результат (те же КС или антигистаминные средства), однако главной проблемой этого метода является отсутствие стандартных антигенов для постановки кожных проб. В целом мы считаем, что определение специфических IgE и IgG к A. fumigatus является более стабильным и стандартным методом диагностики АБЛА.

Симптомы и лабораторные показатели, которые делают диагноз АБЛА возможным или высоковероятным, представлены в таблице 3:

Таблица 3 Диагностическая ценность клинических, лабораторных и серологических критериев АБЛА

Клинические или общие лабораторные:

  • — бронхиальная астма
  • — эозинофилия
  • -«летучие» легочные инфильтраты
  • — центральные бронхоэктазы
  • — IgE к A. fumigatus
  • — IgG к A. fumigatus
  • -общий IgE больше 400 ед/мл

Все тесты — диагноз подтвержден.

Два теста — диагноз высоко вероятен.

Таким образом, можно выделить следующие клинические состояния, при которых необходимо исключать АБЛА:

Любая бронхиальная астма, резистентная к стандартной терапии.

Инфильтративные процессы в легких, сопровождающиеся эозинофилией;

Бронхиальная астма с инфильтратами в легких и/или с бронхоэктазами;

Тяжелая гормонозависимая БА.

Другие легочные процессы с выявлением высокого уровня общего IgE.

Во всех случаях диагноз АБЛА подтверждается получением положительных специфических IgE и IgG серологических тестов в сочетании с повышенным уровнем IgE. Следует помнить, что высокий уровень общего IgE встречается при ряде других заболеваний, включая атопический дерматит, глистные инвазии, миелому, аспергиллему, аллергический аспергиллезный синусит и аллергическую бронхиальную астму. Применение КС может снижать и нормализовать уровень общего IgE. Поэтому высокий уровень IgE хотя и является одним из основных критериев АБЛА, однако более чем в трети случаев может быть существенно ниже, чем указано в диагностических критериях. Тем не менее, нормальный уровень общего IgE делает диагноз АБЛА менее вероятным. Кроме того, уровень IgE может быть использован для оценки ответа на проводимое лечение, и повышение его может говорить об обострении АБЛА.

Пациентов с АБЛА обычно ведут как больных гормонозависимой или резистентной к терапии бронхиальной астмой или, если присутствуют легочные инфильтраты, как туберкулез легких. Следует констатировать, что практически во всех наших наблюдениях выявление АБЛА носило случайный характер и по-прежнему остается прерогативой специализированных учреждений. Основным заболеванием, с которым проводится дифференциальная диагностика АБЛА при наличии бронхоцентрических инфильтратов, является туберкулез легких.

Развитие тяжелых форм АБЛА является следствием длительного течения, отсутствием своевременной диагностики и специфического лечения. Нередко до установления диагноза АБЛА проходит значительное время (в наших наблюдениях до 17 лет), что приводит к развитию множества бронхоэктазов, пневмофиброза и существенному снижению легочной функции. Однако это заболевание может развиваться в гораздо более короткие сроки. Под нашим наблюдением находилась пациентка с диагнозом АБЛА, который был установлен спустя лишь 6 месяцев от начала клинических проявлений заболевания. За это время мы наблюдали все основные этапы, которые проходит больной АБЛА порой за очень длительный период: пневмонию, расцененную как внебольничную, протекающая с выраженной эозинофилией; появление на этом фоне приступов удушья, типичных для бронхиальной астмы. Учитывая, что инфильтрация на фоне терапии антибиотиками широкого спектра не разрешалась, появилось подозрение на наличие туберкулезного процесса и были назначены туберкулостатические средства. Лишь после этого совершенно случайно был установлен диагноз АБЛА.

С учетом изменения диагностических критериев в течении АБЛА выделяют пять стадий (таблица 4) [13].

Таблица 4. Критерии различных стадий аллергического бронхолегочного аспергиллеза

Уровень общего IgE

Отсутствие инфильтратов более 6 месяцев после отмены системных кортикостероидов

Подъем общего IgE более чем в два раза


IV (Гормонозависимая астма)

Обычно отсутствуют, но могут и определяться

Легочный фиброз, полости, буллы

Терапия АБЛА состоит из комбинации КС и итраконазола (А-I) [14]:

Острая стадия: системные кортикостероиды (преднизолон 0,5-1,0 мг/кг до стойкого купирования обструктивного синдрома).

Антифунгальная терапия (итраконазол 200-400 мг/сутки 2-4 мес.

Лечение обострения АБЛА обычно начинают с назначения системных КС в дозе 0,5-1 мг/кг из расчета на преднизолон. Прежде всего, это касается «классических» случаев с наличием инфильтратов и выраженной бронхиальной обструкции. Назначение антифунгальной терапии в острый период может вести к резкому ухудшению состояния, что связывают с высвобождением большого количества антигенного материала вследствие распада возбудителя. В подобных случаях мы наблюдали нарастание бронхиальной обструкции, усиление инфильтрации в легких и даже появление новых инфильтратов. Хотя на фоне терапии системными КС обычно удается достигнуть стабилизации процесса, без проведения антифунгальной терапии возможно быстрое наступление рецидива, а иногда приходится назначать постоянную поддерживающую дозу, что приводит к развитию серьезных побочных эффектов. Следует отметить, что плацебо-контролируемых или двойных слепых исследований по применению КС при АБЛА не проводилось, однако клиническая практика отмечает несомненную пользу и высокую эффективность их применения при обострениях этого заболевания.

Роль ингаляционных КС в лечении АБЛА остается не вполне определенной. При большом количестве мокроты и выраженной бронхиальной обструкции, что обычно наблюдается в период обострения АБЛА, назначение ингаляционных КС представляется малоэффективным. По нашему опыту применение ингаляционных КС позволяет контролировать симптомы бронхиальной астмы в период ремиссии АБЛА, однако не оказывают никакого действия на инфильтрацию в период обострения заболевания.

Антифунгальной терапии подлежат все выявленные случаи АБЛА. Целью антифунгальной терапии при АБЛА является удаление инфекционного агента, находящегося в дыхательных путях как постоянного источника аллергенов, что может привести к стойкой ремиссии и достижению контроля над астмой. Препаратом выбора для лечения АБЛА является итраконазол. Использование новых азолов, таких как вориконазол, описано лишь для отдельных случаев АБЛА [15] и пока не нашло широкого применения в связи с недостатком данных и высокой стоимостью такой терапии. Основным результатом лечения противогрибковыми средствами может быть переход с системных на ингаляционные КС, контроль симптомов астмы, что подтверждено контролируемыми исследованиями. Рандомизированное контролируемое исследование, при котором одна группа больных АБЛА (n=55) получала итраконазол 400 мг в сутки 16 недель, а другая — плацебо, показало, что в группе, получавшей итраконазол, было меньше обострений, требующих назначения системных КС, также отмечено снижение уровня общего IgE и IgG к A. fumigatus по сравнению с группой, получавших плацебо [16]. Несмотря на то, что все другие исследования антифунгальной терапии АБЛА были неконтролируемыми, положительный эффект от лечения был отмечен во всех сериях наблюдений. Другие множественные наблюдения также показали существенное улучшение показателей функции внешнего дыхания, контроля над симптомами астмы, снижения дозы или полной отмены системных КС после проведения курса лечения итраконазолом. Режимы дозирования итраконазола при АБЛА четко не регламентированы: обычно назначают от 200 до 400 мг в сутки (наши пациенты в большинстве случаев получали 200 мг в сутки), длительность лечения варьировала от 2 до 8 месяцев. Фармакокинетика итраконазола хорошо изучена. Большинство авторов использовали дозу 200 мг в сутки. Указанная дозировка, согласно данным фармакокинетики, позволяет создавать необходимую антифунгальную концентрацию в легочной ткани при отсутствии выраженного токсического действия при довольно длительном применении. Большинство авторов отмечает, что польза от итраконазола перевешивает возможные токсические эффекты. Назначение итраконазола в более высоких дозах способствует проявлению его токсичности, существенно удорожает лечение. Мы не отмечали большей эффективности лечения АБЛА при таких дозах. Сроки лечения в наших наблюдениях варьировали от 1 до 4 месяцев. В большинстве случаев мы использовали итраконазол в течение 6 недель. Итраконазол обычно назначают один раз в день утром во время еды, необходимо учитывать его возможные лекарственные взаимодействия. Эффективность терапии оценивали по клиническим проявлениям и серологическим тестам, эозинофилией. Уровень общего IgE на фоне лечения КС понижается, но обычно остается высоким даже в период ремиссии.

Специфическое лечение способствует устранению воспаления, активизации системы мукоцилиарного клиренса, предотвращению повторной колонизации а, значит, и новых обострений АБЛА. Мы наблюдали ремиссию АБЛА в течение 6 лет после лечения преднизолоном и итраконазолом у молодой женщины.

Контроль над эффективностью терапии осуществляется преимущественно рентгенологическими и спирометрическими методами. Оценка серологических параметров также имеет важное значение, поскольку определяет необходимость проведения повторных курсов антифунгальной терапии еще до начала выраженных клинических проявлений. Следует помнить, что обострение симптомов бронхиальной астмы после достижения ремиссии АБЛА может быть обусловлено не только обострением АБЛА, но другими факторами, такими как вирусные инфекции. В таких случаях проведение антифунгальной терапии не показано. Другие показатели крови, такие как эозинофилия, играют вспомогательную роль, однако рост числа эозинофилов наряду с клинической симптоматикой может предполагать наличие обострения АБЛА.

аспергиллез аллергический бронхолегочный астма

Hinson K.F., Moon A.J., Plummer N.S. Bronchopulmonary aspergillosis. Thorax. 1952;7:317-333.

Henderson A.H., English M.P., Vecht R.J. Pulmonary aspergillosis: a survey of its occurrence in patients with chronic lung disease and a discussion of the significance of diagnostic tests. Thorax. 1968:25:513-553.

Basich J.E., Graves T.S., Baz M.N. et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in corticosteroid-dependent asthmatics. J Allergy Clin Immunol. 1981;68:98-102.

Chetty A., Bhargava S., Jain R.K. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in Indian children with bronchial asthma. Ann Allergy. 1985;54:46-49.

Greenberger P.A., Patterson R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis and the evaluation of the patient with asthma. J Allergy Clin Immunol. 1988;81:646-650.

Schwartz H.J., Greenberger P.A. The prevalence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with asthma, determined by serologic and radiologic criteria in patients at risk. J Lab Clin Med. 1991;117:138-142.

Kumar R., Gaur S.N. Prevalence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with bronchial asthma. Asian Pac J Allergy Immunol. 2000;18:181-185.

Maurya V., Gugnani H.C., Sarma P.U., Madan T., Shah A. Sensitization to Aspergillus antigens and occurrence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with asthma. Chest. 2005; 127(4): 1252-1259.

Кулешов А.В. Частота аспергиллезной инфекции у больных хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой. Проблемы медицинской микологии. 2005; 7(2): 66-67.

Eaton T., Garrett J., Milne D., Frankel A, Wells A.U. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in the asthma clinic: a prospective evaluation of CT in the diagnostic algoritm.Chest.2000;118:66-72.

Митрофанов В.С., Свирщевская Е.В. Аспергиллез легких. СПБ: Фолиант; 2005.

Аспергиллез: лечение, симптомы, диагностика, профилактика

Аспергиллез – грибковое заболевание (микоз), вызываемое плесневыми грибками рода аспергилл, проявляющееся преимущественным поражением дыхательной системы. Аспергиллез легких – наиболее часто встречающаяся форма микоза органов дыхания.

Как происходит заражение аспергиллезом? Аспергиллы находятся повсюду: на земле, в воздухе и воде. Инфицирование происходит при попадании в дыхательные пути спор грибка вместе с вдыхаемым воздухом. Источниками аспергилл могут быть душевые кабины, вентиляция, сплит-системы, приборы для увлажнения воздуха, ингаляций, книги, подушки, земля в комнатных растениях, пищевые продукты, сено, трава.

Содержание аспергилл в помещении выше, чем на открытом воздухе. Максимальное количество спор плесневых грибков обнаруживается в воздухе с июня по октябрь. Обострение заболевания чаще происходит в дождливое время. Наиболее подвержены болезни мельники, сельскохозяйственные работники, сотрудники библиотек, архивов, а также любители голубей, занимающиеся их разведением. Эти безобидные птицы могут стать источником заражения людей. Между людьми болезнь не передается. Более уязвимы в плане заражения пациенты, страдающие сахарным диабетом, бронхиальной астмой, онкологическими заболеваниями, иммунодефицитами, ослабленные, истощенные больные.

Мировые «лидеры» по уровню аспергиллеза — Судан и Саудовская Аравия.

Аспергиллез у человека характеризуется поражением дыхательной системы. Основные органы мишени – легкие, бронхи и носовые пазухи.

Статистика

Об актуальности проблемы говорят сухие статистические данные. Диссеминированная форма заболевания встречается в 30%, смертность при этом составляет 80%. После пересадки органов и тканей инвазивный брохолегочный аспергиллез формируется в каждом 5ом случае, 50% из них заканчиваются летально. Частота встречаемости заболевания в реанимациях, хирургических, ожоговых отделениях, у ВИЧ – инфицированных, у пациентов с хронической патологией легких, получающих гормональную кортикостероидную терапию, составляет 4%.

Среди инвазивных форм на 1ом месте находится аспергиллез легких, составляющий 90%. Доля поражения носовых пазух составляет 5-10%. Вовлечение в процесс ЦНС (центральной нервной системы) встречаются в 1% случаев, это:

  • абсцессы (отграниченные гнойники) головного мозга;
  • менингит (воспаление мягкой мозговой оболочки);
  • эпидуральные абсцессы (гнойники над твердой мозговой оболочкой).

Аспергиллез кожи регистрируется только у 5% больных. Он проявляется образованием на поверхности кожи пузырей с кровянистым содержимым, либо пятнами некроза (участков омертвения тканей). Развивается в области установки венозных катетеров или в месте наложения повязки.

Среди редких (менее 1%) локализаций отмечают:

  • воспаление оболочек сердца (миокардит, перикардит, эндокардит);
  • остеомиелит (воспаление костного мозга);
  • перитонит (воспаление брюшины);
  • эзофагит (воспалительное поражение пищевода);
  • аспергиллезное поражение лимфоузлов.

Аспергиллы могут послужить причиной появления бронхиальной астмы, аллергического бронхопульмонального аспергиллеза, атопического альвеолита.

АБЛА (аллергический бронхолегочный аспергиллез) – патологическое состояние повышенной чувствительности легочной ткани и ее хроническое воспаление под влиянием постоянного воздействия грибков рода Aspergillus. По статистическим сведениям АБЛА развивается у 7-14% больных бронхиальной астмой, находящихся на базисном лечении глюкокортикоидными гормонами. Та же закономерность сохраняется при муковисцедозе.

Причины

Существует несколько разновидностей аспергилл. Заболевание вызывает чаще всего А. fumigates, реже А. niger, A. flavus, A. nidulans, A. terreus, A. clavatus. Все эти грибки могут быть устойчивы к амфотерицину В, чувствительность к вориконазолу чаще сохраняется. Кроме того, А. niger и A. clavatus провоцируют развитие аллергии.

АБЛА развивается на фоне атопических состояний (астма, аллергический ринит, атопический диатез, поллиноз).

Патологические изменения в организме под влиянием аспергиллеза

Поступление аспергилл в организм происходит при вдыхании воздуха, содержащего грибки, при их проникновении с едой, а также оседании на поверхности ран. В условиях, благоприятствующих развитию и роста грибка (при повышенной влажности, при температуре тела) эпителий бронхов заселяется аспергиллами c возможностью поступления их в бронхи и легкие. Часто это сочетается с прорастанием сосудистых стенок (опасно кровотечением), развитием воспаления, образованием гранулем. Из-за разрушения легочной ткани возможно развитие пневмоторакса (спадение легкого и заполнение грудной полости воздухом).

При микроскопии различают различные типы тканевых реакций на внедрение грибка:

  • серозно-десквамативная;
  • фибринозно-гнойная;
  • продуктивная, с организацией гранулем.

Фоновые состояния, способствующие развитию аспергиллеза:

  1. Лечение гормонами глюкокортикоидами в дозе выше 5 мг/сутки (при системных соединительнотканных заболеваниях, анкилозирующем спондилите). Это ведет к нарушению функции защитных клеток – Т-лимфоцитов и макрофагов.
  2. Химиотерапия цитостатиками при онкологических заболеваниях, пересадке органов, ведущая к уменьшению уровня нейтрофилов в крови.
  3. Подавление гранулоцитарного ростка кровяных клеток при лейкозах, хроническом гранулематозе, апластической анемии.
  4. Нарушение функции гранулоцитов при гранулематозе.
  5. Сахарный диабет.
  6. Хронические заболевания дыхательной системы:
    • ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких);
    • муковисцедоз;
    • бронхоэктатическая болезнь;
    • туберкулез;
    • саркоидоз;
    • состояние после удаления долей или сегментов легкого.
  7. Период после операций, травм.
  8. Перитонеальный диализ (очищение крови с помощью брюшины, проводится больным с недостаточностью функции почек, когда они не справляются со своей основной функцией – выведением токсинов из организма). Как осложнение может развиться перитонит – инфицирование брюшины.
  9. Использование венозных катетеров. При длительном применении происходит воспаление тканей вокруг канюли.
  10. Цирротические изменения в печени при алкоголизме.
  11. Общее истощение организма (кахексия).
  12. Тяжелое общее состояние вследствие декомпенсации хронических заболеваний.
  13. Онкологическая патология.
  14. Продолжительная антибиотикотерапия.
  15. ВИЧ – инфицирование и другие иммунодефицитные состояния.

Возможно сочетание этих факторов.

Угрожаемыми по развитию грибковой аллергии являются астматики, больные хроническим, рецидивирующим бронхитом, а также люди, чья профессиональная деятельность связана с грибками плесени (сотрудники птицеводческих, животноводческих ферм, микробиологи, фармацевты, провизоры, библиотекари, архивариусы).

Клиника

Симптомы (проявления) аспергиллеза зависят от состояния иммунитета пациента. При хорошем уровне иммунной защиты клиника аспергиллеза не выражена. Это может быть носительство, колонизация, формирование аспергиллемы (отграниченное образование с капсулой, содержащее аспергиллы). При снижении иммунитета развивается инвазивная форма. Она может иметь острое (о.), подо. или хроническое течение. Чем больше выражены иммунные нарушения, тем острее клинические проявления болезни.

Аспергиллез можно заподозрить у пациента, даже не обследовав его, по характерному запаху плесени изо рта. Это легко объяснить, ведь заболевание вызывается плесневыми грибками. Почувствовав такой запах, необходимо провести целенаправленное обследование на выявление других признаков аспергиллеза.

Аспергиллез ППН (придаточных пазух носа)

О. инвазивный аспергиллез ППН характеризуется образованием участков омертвения (некроза) тканей в области проникновения аспергилл.

Неинвазивный аспергиллез ППН проявляется в виде развития одностороннего образования (аспергиллемы). Аспергиллема может сохраняться в одной поре, не увеличиваясь, годами.

Хронический субклинический инвазивный аспергиллез ППН имеет длительное течение. Это фиброзирующее воспаление с переходом на мозг, кости черепа, глазницы. Вызывается чаще всего A.flavus.

При хроническом насморке, аллергическом рините, полипах носа, особенно в содружестве с астмой следует искать грибковый синусит. При длительном течении возможно эрозивное поражение решетчатых костей черепа.

Аспергиллез легких

Аспергиллема легких представляет собой доброкачественную колонизацию, развивающуюся при наличии фоновых состояний. Морфологически она состоит из клубка аспергиллезных гиф, окруженного капсулой. В случае проникновения грибков в легочную ткань развивается кровохарканье, связанное с повреждением сосудистой стенки вследствие ее прорастания и влияния токсинов.

Рентгенологически аспергиллема имеет вид образования округлой формы, покрытого капсулой. Интенсивность затемнения аспергиллемы идентична жидкости. ПЦР положительна в 95% случаев.

Хронический некротический легочный аспергиллез (ХНЛА) – хроническая или подо. грибковая инфекция. По симптоматике занимает промежуточное положение между аспергиллемой и инвазивным аспергиллезом легких. ХНЛА наиболее сложная для установки диагноза форма аспергиллеза.

Известно несколько форм ХНЛА:

  1. Местные инвазивные поражения бронхов с развитием бронхоэктазов, обтурации и некротического воспаления бронхов. Мокрота зеленоватого или сероватого цвета. Один из примеров – аспергиллез культи бронха, образовавшейся после удаления легкого.
  2. Хронический диссеминированный аспергиллез. Развивается при вдыхании большого количества спор. Характеризуется резко очерченными участками некротического инвазивного воспаления.
  3. Хроническая деструктивная пневмония. Другое название – псевдотуберкулез заболевание получило из-за сходства клинической и рентгенологической картины с туберкулезом.

Образуются инфильтраты в верхних долях легких, определяемые рентгенологически. На снимках наблюдается истончение плевры, может быть очаговая диссеминация (рассев, распространение очагов поражения по всей ткани легкого).

Такие больные жалуются на кашель с мокротой, повышение температуры, снижение массы тела, кровохарканье. Симптомы интоксикации и лихорадки менее выражены, чем у пациентов с о. инвазивным поражением бронхов, легких.

О. инвазивный аспергиллез развивается на фоне снижения иммунитета. Характеризуется следующими клиническими признаками:

  • повышение температуры туловища на фоне антибиотикотерапии;
  • отрицательная рентгенологическая динамика в легких при лечении антибиотиками;
  • боли в груди;
  • кашель сухой или со скудным количеством мокроты, кровохарканье;
  • при прослушивании легких с помощью фонендоскопа определяются хрипы, шум трения плевры (оболочки, выстилающей легкие и грудную клетку);
  • сочетание с синуситом ППН, осложненным разрушением костной ткани, носовыми кровотечениями;
  • рост культуры аспергилл при посеве отделяемого из полости носа, мокроты, крови;
  • обнаружения мицелий грибов при микроскопии;

Формы о. легочного аспергиллеза:

  • геморрагический инфаркт;
  • некротизирующая пневмония;
  • эндобронхиальная инфекция.

Рентгенологически видны округлые очаговые тени, расположенные вблизи от плевры, вокруг которых определяется ореол (это отек, кровоизлияние вокруг очага поражения).


Аспергиллез трахеи и бронхов

Аспергиллезные трахеобронхиты – редкое проявление о. инвазивного аспергиллеза. Сначала развивается обычное воспаление слизистой бронхов. Затем он переходит в фибринозный бронхит с обструкцией (закупоркой) просвета. Колонизация бронхов может предшествовать аспергиллезу легких.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) – патологическое состояние, определяемое сочетанием следующих критериев:

  • астма, особенно гормонально-зависимая, муковисцидоз;
  • инфильтраты легочной ткани;
  • позитивные кожные пробы с антигеном A. fumigatus, определение антител к нему;
  • увеличение эозинофилов в ОАК;
  • наличие участков расширения бронхов (бронхоэктазов), с колонизацией аспергилл;
  • рост культуры A. fumigatus при посеве материала из мокроты или промывных вод бронхов, полученных при бронхоскопии;
  • понижение ЖЕЛ (жизненной емкости легких);
  • повышение IgE (антител, отвечающих за развитие неспецифических аллергических реакций).

Особенности клинической картины в детском возрасте

У детей чаще встречаются аллергические формы аспергиллеза, что связано с повышенной чувствительностью к аллергенам. Диагностируется заболевание, начиная с 3х летнего возраста, так как типичные аллергические реакции обычно проявляются именно с этого времени, когда уже сформирован иммунный ответ. Отмечается сочетание с бронхиальной астмой, аллергическими дерматитами, аденоидами. В клинике преобладают симптомы интоксикации, бронхоспазма, закупорки бронхов слизью.

Диагностика

При обнаружении аспергилл в мокроте выясняют вопросы:

  • присутствие профессиональной вредности;
  • бытовые условия (предрасполагают к развитию заболевания старые дома с отсыревшими, покрытыми грибком стенами, подвальными помещениями, расположение жилых помещений вблизи свалок);
  • наличие признаков сахарного диабета, заболеваний носоглотки;
  • наличие хронической патологии органов дыхания;
  • грибковое поражение других органов и систем;
  • терапия антибиотиками, кортикостероидами, иммунодепрессантами.

Лабораторные исследования

Для подтверждения диагноза проводят анализы на аспергиллез:

  • микроскопия мокроты, материала, полученного с помощью биопсии на аспергиллы;
  • посев материала на специальные среды с получением культуры аспергилл;
  • обнаружение антигенов аспергилл и антител к ним в сыворотке крови;
  • ПЦР (полимеразная цепная реакция) диагностика;
  • кожные пробы (используют для диагностики аспергиллеза у детей).

Помимо этого косвенными признаками аспергиллеза могут служить:

  • увеличение уровня эозинофилов в ОАК;
  • повышение иммуноглобулина Е в крови.

Инструментальные методы

Для диагностики аспергиллеза используют методы инструментального обследования:

  • рентгенография;
  • спирометрия (определение ЖЕЛ);
  • МРТ (магниторезонансная томография), КТ (компьютерная томография);
  • биопсия;
  • бронхоскопия с анализом промывных вод.

Консультация специалистов

Проводят осмотр отоларинголога с целью выявления грибкового поражения лор-органов, инфекциониста.

Терапия

Лечение аспергиллеза должно быть комплексным и включать в себя основные компоненты:

  1. Противогрибковая терапия. Используются препараты: вориконазол, амфотерицин В, интраконазол, каспофунгин, флуцитозин, флуконазол.
  2. Нормализация иммунитета.
  3. Симптоматическое (устранение отдельных признаков заболевания) лечение:
    • нормализация температуры тела;
    • снятие интоксикации;
    • устранение кровохарканья.
  4. Патогенетическая (воздействие на звенья патологического процесса) терапия.
  5. Хирургические методы. При неэффективности консервативной терапии, продолжающемя кровохарканье проводят удаление доли легкого (лобэктомия).

Общая продолжительность лечения составляет от 1 недели до года.

Профилактика

Профилактические меры включают:

  1. Первичную профилактику (предупреждение попадания аспергилл в дыхательные пути) – обработка, очищение кондиционеров, вентиляционных систем, увлажнителей воздуха, частые уборки с использованием дезинфицирующих средств. Не рекомендуется разводить дома комнатные цветы из-за большого содержания в почве аспергилл, а также держать домашних животных.
  2. Предупреждение рецидивов – отказ от сельскохозяйственных работ, регулярная влажная уборка помещения, исключение из пищи несвежих, плесневых продуктов.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез

Риск заболевания выше у больных атопическими заболеваниями, в анамнезе у всех больных аллергическим бронхолегочным аспергиллезом есть указания на бронхиальную астму. Аллергический бронхолегочный аспергиллез проявляется бронхиальной астмой и бронхоэктазами в области крупных бронхов. Распространенность заболевания достаточно высока в Великобритании и невелика в США. Однако эта географическая неравномерность может быть обусловлена низким уровнем диагностики.

А. Клиническая картина

1. Заболевание протекает с обострениями, которые обычно возникают зимой, и ремиссиями. Обострения проявляются лихорадкой, продуктивным кашлем, кровохарканьем, свистящим дыханием, одышкой, лейкоцитозом, эозинофилией, повышением числа эозинофилов в мокроте. Мокрота более чем у половины больных содержит коричневатые плотные или рыхлые сгустки, у некоторых больных в мокроте обнаруживаются слепки бронхов.

2. Лабораторные исследования. Число эозинофилов в крови превышает 1000 мкл–1, уровень IgE в сыворотке более 1000 МЕ/мл. В сыворотке выявляются преципитирующие антитела к Aspergillus spp. При микроскопии мазков и в посевах мокроты более чем у 60% больных обнаруживается возбудитель заболевания. Поскольку Aspergillus spp. распространены повсеместно и могут случайно попасть в культуру, их выявление при однократном посеве не может служить достоверным признаком аспергиллеза. Выявление возбудителя при повторных посевах мокроты повышает их информативность.

3. Рентгенография и КТ грудной клетки. В легких определяются ограниченные затемнения, локализующиеся в области бронхоэктазов. Затемнения быстро исчезают или сохраняются длительно. Для выявления бронхоэктазов используют КТ с высоким разрешением. При длительном течении заболевания развивается склероз верхних долей легких.

4. Исследование функции внешнего дыхания. Закупорка бронхов слизистыми пробками сопровождается обратимыми обструктивными нарушениями дыхания. По мере развития пневмосклероза возникают рестриктивные нарушения дыхания, снижается диффузионная способность легких.

Б. Иммунологические исследования. Кожные пробы выявляют сенсибилизацию к антигенам Aspergillus spp. Реакция может протекать двухфазно: ранняя фаза обусловлена аллергической реакцией немедленного типа и проявляется в виде волдыря и гиперемии почти сразу после введения антигена, поздняя — аллергической реакцией немедленного типа и иммунокомплексной аллергической реакцией и проявляется отеком и эритемой спустя несколько часов после инъекции. В жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, выявляют IgG, IgA и IgE, направленные против антигенов Aspergillus spp.

В. Гистологическое исследование. Повреждение при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе обусловлено как аллергическими реакциями, так и действием протеаз возбудителя. Возбудитель обнаруживается только в просвете бронхов, он не проникает в паренхиму легкого. Возможна массивная инфильтрация стенки бронхов эозинофилами, лимфоцитами и моноцитами с образованием гранулем.

В этом случае бронхи обычно сильно повреждены.

Г. Диагностика. Диагноз аллергического бронхолегочного аспергиллеза ставят, если при обследовании выявляют сочетание следующих признаков (присутствуют более чем у 90% больных).

1. Приступы бронхиальной астмы.

2. Число эозинофилов в крови более 1000 мкл–1.

3. Быстро исчезающие или длительно сохраняющиеся ограниченные затемнения на рентгенограммах грудной клетки.

4. Бронхоэктазы в области крупных бронхов в отсутствие изменений в более мелких. Данная локализация бронхоэктазов характерна для аллергического бронхолегочного аспергиллеза. Бронхоэктазы на ранних стадиях заболевания определяются не всегда. Для их выявления используют КТ с высоким разрешением, поскольку по чувствительности этот метод почти не уступает бронхографии.

5. Положительные кожные пробы с антигенами Aspergillus spp. Кожные пробы с антигенами Aspergillus spp. проводят всем больным бронхиальной астмой с рецидивирующими ограниченными затемнениями, выявляемыми при рентгенографии грудной клетки. Если кожные пробы отрицательны, диагноз аллергического бронхолегочного аспергиллеза маловероятен.

6. Выявление в сыворотке преципитирующих антител к антигенам Aspergillus spp.

7. Повышение уровня IgE в сыворотке. При положительных кожных пробах для оценки тяжести заболевания определяют общий уровень IgE, уровень специфических IgE и преципитирующих антител в сыворотке.

Д. Дифференциальная диагностика. Аллергический бронхолегочный аспергиллез дифференцируют с бронхиальной астмой, бронхоэктазами иной этиологии, хроническим бронхитом, туберкулезом легких. Следует помнить, что при всех перечисленных заболеваниях может наблюдаться сенсибилизация к антигенам Aspergillus spp. Аллергический бронхолегочный аспергиллез также дифференцируют с заболеваниями, для которых характерны эозинофилия и ограниченные затемнения в легких (см. табл. 8.3).

1. Общие мероприятия. Во время обострений эффективны бронходилататоры, а при присоединении бактериальной инфекции антимикробные средства. Десенсибилизация не рекомендуется, так как она может вызвать приступ бронхиальной астмы. Показано, что при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе эффективны современные противогрибковые средства, в частности итраконазол.

а. Назначают преднизон, 20—40 мг/сут или 0,5 мг/кг/сут внутрь. Назначение преднизона через день или применение ингаляционных кортикостероидов менее эффективно, поскольку не предотвращает появления новых ограниченных затемнений в легких. Механизм действия кортикостероидов для системного применения при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе неизвестен.

б. Эффект преднизона наблюдается уже через несколько суток или недель лечения. Исчезают или становятся менее выраженными все проявления заболевания, в посевах мокроты перестает определяться возбудитель. Для контроля эффективности лечения используют уровень IgE в сыворотке, поскольку он достаточно быстро снижается при стихании обострения. Скорость снижения уровня преципитирующих антител индивидуальна и не может использоваться для наблюдения больных.

в. Преднизон назначают в течение 2—3 мес, затем его дозу постепенно снижают под контролем клинических и рентгенологических показателей и уровня IgE в сыворотке. Если при снижении дозы возникает обострение, преднизон назначают вновь в дозе 10 мг/сут. Лечение проводят длительно.

Ж. Прогноз. В отсутствие лечения в легких развиваются необратимые изменения — бронхоэктазы и пневмосклероз. Кортикостероиды значительно снижают риск обострений и уменьшают повреждение бронхов. Случаи диссеминированного аспергиллеза на фоне лечения кортикостероидами не описаны.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез

Аллергический бронхолегочный аспергиллез возникает у больных астмой и является эозинофильной пневмонией, возникающей в ответ на Aspergillus fumigatus. A. fumigatus растет в бронхах и вызывает аллергическую реакцию дыхательных путей и паренхимы. В патогенез данного заболевания вовлечены реакции гиперчувствительности типов I и III (и, возможно, типа IV).

Гистопатологические исследования подтвердили, что в паренхиме при этом заболевании присутствуют эозинофильные инфильтрации в области бронхов, а также плазматические клетки и моноциты. Аллергический бронхолегочный аспергиллез характеризуется наличием бронхиальной астмы, легочными инфильтратами, продукцией мокроты, эозинофилией крови, положительным кожным тестом, наличием антител к A. fumigatus и повышенным уровнем общего (и специфичного) иммуноглобулина Е.

Лечение проводят глюкокортикостероидами и другими противоастматическими лекарственными средствами (теофиллин, агонисты (32-адренорецепторов). Они снижают воспалительный процесс и осуществляют освобождение дыхательных путей от закупорки слизью и от A. fumigatus. Глюкокортикостероиды снижают уровень иммуноглобулина Е в сыворотке, и инфильтраты в легком исчезают. Длительное назначение преднизона (7,5-15 мг/сут) может быть эффективно при необратимом тяжелом заболевании.

Ингаляции беклометазона дипропионата также эффективны. Антимикотические лекарственные средства неэффективны при снятии воспалительного процесса. Иммунотерапия с сывороткой, содержащей A. fumigatus, имеет двойственный эффект (местные реакции и обострение симптомов).

Легочная эмболия

Помимо участия в газообмене большая часть легочных сосудов также служит фильтром крови, поскольку является единственной капиллярной сетью, несущей венозную кровь, и обладает уникальной возможностью задерживать твердые частицы, которые могут попасть в артериальный кровоток. Микрофильтрация происходит, вероятно, регулярно, но в некоторых случаях может возникать легочная эмболия, что может привести к значительным изменениям в легочной и сердечной функции и даже к смерти. Венозная тромбоэмболия провоцирует в США 140 000 смертей в год.
Существуют также лица с хроническим легочным сердцем в результате отсутствия лечения эмболии.

Целью лечения венозной тромбоэмболии является предотвращение рецидивов, а также летального исхода вследствие легочной эмболии. Гепарин используют в дозах, скорректированных для поддержания времени свертывания крови на терапевтическом уровне. Лечение гепарином, как правило, длится 5-10 сут и его обычно сочетают с варфарином для перорального применения. Сейчас в лечении венозной тромбоэмболии широко применяют низкомолекулярный гепарин вместо нефракционного гепарина из-за преимуществ первого: не нужен контроль вводимой дозы, вводят подкожно, тем самым не создавая риска геморрагии.
Анализ некоторых исследований показал, что профилактическое лечение антитромбоцитарными препаратами уменьшает вероятность возникновения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии.

Симптомы и лечение аспергиллеза у человека

Аспергиллез является тяжелым грибковым заболеванием, причиной которого являются различные виды плесневых грибов рода Aspergillus. Грибы обитают повсеместно. Заражение происходит при вдыхании конидий (спор) возбудителей. От человеку к человеку аспергиллез не передается. Подвержены заболеванию работники некоторых специальностей, лица с ослабленным иммунитетом, сахарным диабетом, перенесшие трансплантацию, длительно применяющие цитостатики, стероидные гормоны, антибиотики, проходящие лучевую терапию.

Грибы проникают в кровеносные сосуды, что приводит к развитию тромбов и инфарктам окружающих тканей, либо развиваются в полостных образованиях (придаточные пазухи носа, легочные каверны и бронхоэктазы). Локально аспергиллы поражают нос и придаточные пазухи, наружный слуховой проход, глаза, кожу и ногти. При диссеминации (распространении грибов с кровью) поражаются сердце, центральная нервная система, желудочно-кишечный тракт, печень, селезенка, почки, кости, лимфатические узлы и печень. У лиц с IgE-опосредованной атопией (гиперчувствительность I типа) к спорам грибов, страдающие такими легочными заболеваниями, как муковисцидоз и бронхиальная астма развивается аллергический бронхолегочный аспергиллез.

Рис. 1. Слева направо: колонии A.fumigatus, A.flavus и A.niger — основные виды плесневых грибов Aspergillus, патогенные для человека.

Как развивается аспергиллез

Во многих странах мира в последние годы отмечается учащение микозов внутренних органов, в частности, бронхолегочного аспергиллеза. Наиболее частым его возбудителем у человека является Aspergillus fumigatus.

Аспергиллы активно разрушают ткани организма человека, животных и птиц, а также различные материалы и субстраты внешней среды. Они проникают в организм человека чаще всего ингаляционным путем, реже — с пищей. Грибы могут поражать кожные покровы в местах ожоговых ран, оперативных вмешательств и травм. Симптомы заболевания зависят от степени поражения того или иного органа.

Споры аспергилл содержат аллергены, что обуславливает развитие аллергической формы заболевания. Токсины грибов вызывают тяжелое отравление — микотоксикоз. Аллергический и токсический компоненты могут сочетаться.

Заболевание имеет разные формы проявления, что связано с состоянием иммунного статуса больного. У лиц с нормальным иммунитетом заболевание может протекать бессимптомно в виде носительства. У ослабленных лиц заболевание протекает тяжело с ярко выраженными симптомами.

Наиболее часто регистрируется легочный аспергиллез, реже аспергиллы колонизируют ушной проход, слизистую оболочку носа и придаточных пазух. Диссеминированные формы микоза наблюдаются в 30% случаев, поражение кожи — у 5% больных.

Существуют локальные, диссеминированные и септические формы заболевания.


Неинвазивный аспергиллез

Неинвазивный аспергиллез проявляется развитием аспергиллом в легочных полостях (кавернах, абсцессах, бронхоэктазах), придаточных пазухах носа или появлением аллергических реакций. При аспергилломе в легочных полостях грибы размножаются в распадающихся мертвых тканях и не прорастают стенки полостей. Масса мицелия представляет шарообразное образование.

У лиц с IgE-опосредованной атопией (гиперчувствительность I типа) к спорам грибов развивается аллергический бронхолегочный аспергиллез, часто у больных с бронхиальной астмой и муковисцидозом. Гифы гриба разрастаются в бронхах. Слизистые пробки, образующиеся при заболевании, приводят к образованию обширных участков бронхоэктазов. Легочная ткань патологическим процессом не затрагивается. Симптомы заболевания слабо выражены.

Инвазивный аспергиллез

Инвазивный (инвазия — внедрение, вторжение) аспергиллез развивается при глубоком угнетении иммунной системы больного. В зависимости от степени снижения иммунитета заболевание протекает остро, подостро или имеет хроническое течение.

Среди всех форм инвазивного аспергиллеза 90% поражений приходится на легкие. При этом гифы гриба прорастают бронхиальную стенку, легочную ткань и сосуды, формируя очаги некротического воспаления — некротическую пневмонию, микотические абсцессы и хронические гранулемы, осложняющиеся кровотечениями и пневмотораксом. Заболевание протекает тяжело. Симптомы ярко выражены.

У 30% больных грибы проникают в сосудистое русло, вызывая эмболию сосудов кожи, брыжейки, сердца, почек, печени, эндокарда, щитовидной железы и других органов, где образуются специфические гранулемы, которые склонны к абсцедированию. Окклюзия мозговых сосудов часто заканчивается инфарктом головного мозга. Поражение центральной нервной системы в 50 — 90% случаев заканчивается гибелью больных.

Рис. 2. Мицелий и органы плодоношения грибов под микроскопом.

Рис. 3. Гистологический препарат. Гифы Аспергилл в легочной ткани под микроскопом (фото слева) и органы плодоношения (фото справа).

Симптомы аспергиллеза при поражении легких

Легочный аспергиллез понятие собирательное. Его используют для обозначения целого ряда заболеваний, вызванных грибами рода Aspergillus. Аспергиллез легких возникает, в основном, у лиц с иммунодефицитом или легочным заболеванием. В последние годы отмечается рост этого заболевания, равно как и расширяется спектр методов их лечения. Поздняя диагностика аспергиллеза легких в ряде случаев приводит к гибели больного.

Существует три формы легочного аспергиллеза:

  1. Неинвазивный (аспергиллома и аллергический бронхолегочный аспергиллез).
  2. Инвазивный (острый и хронический, первичный и вторичный). Выделяют микотический (грибковый) бронхит, плеврит и пневмонию.
  3. Существуют сочетанные формы заболевания.

У иммунокомпетентных лиц обычно развиваются локальные формы заболевания: аспергиллез гортани, трахеи и бронхов. У больных с иммунодефицитом (первичным и вторичным) заболевание чаще развивается в острый инвазивной форме (септицемический вариант). Летальность при бронхопульмональном аспергиллезе составляет 20 — 37%.

Рис. 4. Аспергиллез легких.

Симптомы аспергиллезного бронхита

Аспергиллезный бронхит часто сопутствует аспергиллезной пневмонии. Споры грибов аспергилл проникают в бронхи ингаляционным путем (при вдыхании), колонизируют слизистую оболочку и вызывают локальное воспаление. Появляющиеся слизистые пробки способствуют развитию обширных участков бронхоэктазов. Заболевание часто приобретает хроническое течение. На рентгенограмме специфические признаки заболевания отсутствуют. У больного отмечается слабость и потливость, субфебрильная температура тела, кашель и одышка. Иногда в легких могут прослушиваться сухие хрипы.

Симптомы аспергиллезной пневмонии

Аспергиллезная пневмония возникает, в основном, в нижних отделах легких. Ей, как правило, предшествует аспергиллезный бронхит. Больного беспокоит кашель, одышка, повышенная температура тела. При абсцедировании (нагноении) состояние больного резко ухудшается, температура тела повышается значительно, появляются боли в груди и кровохарканье. В мокроте можно видеть серовато-зеленоватого цвета хлопья, на рентгенограмме — инфильтраты (единичные или множественные) и полости.

Симптомы первичного и вторичного аспергиллеза легких

Первичный бронхо-легочный аспергиллез заболевание редкое, возникающее на фоне ранее не измененного легкого. Аспергиллы, проникнув в органы дыхания, становятся причиной развития микотического бронхита с последующим прорастанием стенок бронхов, легочной ткани (микотическая пневмония) и сосудов, где формируются очаги некротического воспаления. Микотические абсцессы и хронические гранулемы приводят к развитию кровотечений и пневмоторакса. Процесс быстро приобретает генерализованное течение. Заболевание заканчивается кахексией и гибелью больного.

Вторичный аспергиллез легких возникает на фоне изменений, возникших в результате таких заболеваний, как туберкулез легких, бронхоэктатическая болезнь, хронический бронхит, абсцесс легкого и др. Регистрируются аспергиллезный бронхит, трахеобронхит и пневмония. На долю вторичного аспергиллеза приходится до 80% всех случаев заболевания.

Рис. 5. Аспергиллез легких. Аспергиллезная нижнедолевая левосторонняя пневмония (фото слева). Острый инвазивный аспергиллез (фото справа).

Симптомы острого инвазивного аспергиллеза

Острый инвазивный (септицемический) аспергиллез возникает у больных с первичными иммуодефицитными заболеваниями, либо с заболеваниями, обуславливающими вторичный иммунодефицит (вторичная иммунологическая недостаточность), возникший на фоне таких заболеваний, как саркоидоз, лейкемия, при лечении иммунодепрессантами и др. Лихорадка, повторные ознобы, кашель с вязкой мокротой, содержащей зеленовато-серые комочки, одышка, боли в груди, потеря аппетита и истощение — основные признаки и симптомы инвазивного (септицемического) аспергиллеза. Заболевание протекает тяжело и быстро. Инфекционный процесс часто распространяется на соседние структуры, аспергиллы с кровью разносятся по всему организму, поражая органы и ткани, что заканчивается гибелью больного.

Рис. 6. Этапы развития инвазивного аспергиллеза легких. В течение 7 дней формируется полостное образование.

Рис. 7. На фото скопления спор и гиф гриба Аспергилл в исследуемом материале.

Рис. 8. Гифы гриба в мокроте больного.

Рис. 9. Культура аспергилл выделяется из отделяемого из носа, мокроты, крови, бронхоальвеолярной жидкости и др. На фото слева культура гриба Aspergillus fumigatus, справа Aspergillus niger.

Рис. 10. КТ. Инвазивный острый аспергиллез легких. Множественные участки инфильтрации и полосные образования в легком.

Симптомы хронического аспергиллеза легких

Хронический аспергиллез легких обычно регистрируется при наслоении грибковой инфекции на уже пораженные легкие, где формируются каверны, абсцессы и бронхоэктазы. Часто у таких больных отмечается запах плесени изо рта, в мокроте видны зеленовато-серые комочки или хлопья, содержащие мицелий гриба. В полостях при рентген- исследовании обнаруживается тень в полости в виде шара, окруженного венчиком газа в виде полумесяца.

Симптомы хронического некротического легочного аспергиллеза (ХНЛА)

ХНЛА – наиболее редкая и трудно диагностируемая форма заболевания. Легочный аспергиллез приобретает хроническое течение у иммунокомпетентных лиц с нарушенными механизмами местной защиты. Плесневые грибы обладают способностью прорастать стенки бронхов и сосудов, проникают в глубину легочной ткани, поселяются в легочных полостях. Процесс сопровождается некрозом тканей, воспалением сосудов, тромбозами, образованием гранулем. Локальные поражения бронхов характеризуются развитием гранулематозного бронхита. Густая слизистая мокрота с серовато-зеленого цвета комочками или хлопьями — основной симптом заболевания. Слизь может обтурировать бронх, что приводит к развитию ателектазов. Возможно развитие специфического процесса в культе бронха после пульмонэктомии.

Симптомы хронического диссеминированного («милиарного») легочного аспергиллеза

Данная форма заболевания развивается при вдыхании массивных доз спор аспергилл с последующим поражением обширных участков легких.

Симптомы хронической деструктивной пневмонии

При прогрессировании заболевания процесс с бронхов переходит на легочную ткань, где медленно развивается аспергиллезная пневмония. Чаще грибковое воспаление затрагивает верхние доли легких. Из-за клинической схожести заболевания с туберкулезом аспергиллезную пневмонию называли «псевдотуберкулезом». Кашель с мокротой, иногда кровохарканье (10% случаев), боли в грудной клетке (затрагивается плевра) — основные симптомы заболевания. Отличительной особенностью хронических деструктивных пневмоний является отсутствие лихорадки и выраженной интоксикации. Хроническую деструктивную пневмонию следует отличать от гистоплазмоза, хронической гранулематозной болезни, ВИЧ-инфекции.

Рис. 11. Хроническая деструктивная аспергиллезная пневмония, истончение плевры, очаги диссеминации, множественные абсцессы.

Рис. 12. Аспергиллезная пневмония, хроническое течение.

Признаки и симптомы аспергилломы

В результате заселения полостей в легких формируется аспергиллома. Полости могут быть сформированы в результате туберкулеза, бронхоэктатической болезни или гистоплазмоза. Аспергиломмы располагаются также в кистах легких и эмфизематозных полостях. Субстратом для питания грибов являются некротизированные ткани. Аспергиллома представляет собой шарообразную массу, состоящую из переплетенных нитей мицелия, детрита, слизи и клеточных элементов. Образование располагается внутри капсулы шаровидной или овальной формы, от стенок которой отделяется воздушной прослойкой в виде полумесяца. В стенку полости аспергиллы не внедряются. Эндотоксины аспергилл и протеолитические ферменты могут разрушать сосуды, вызывая легочное кровотечение, которое нередко приводит к гибели больного. Тромбозы приводят к появлению участков некроза с последующим формированием инвазивного или хронического некротизирующего аспергиллеза. Возможно латентное течение аспергилломы.

Диагноз аспергилломы устанавливается на основании рентген-исследования, микроскопии и посевов мокроты, гистологического исследования биопсийного материала и реакции преципитации, которая обладает 95% чувствительностью.

Консервативным путем аспергиллому излечить невозможно. При повторных кровотечениях и возникновении аспергиллезных пневмоний показана резекция легких.

Рис. 13. На рентгенограмме (слева) и СКТ (справа) в полости видна тень шаровидной формы с воздушной прослойкой в виде серпа или полумесяца.

Рис. 14. Макропрепарат. Аспергиллома обнаружена у ребенка с лейкемией на вскрытии.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА)

Бронхолегочный аллергический аспергиллез развивается в ответ на аллергены спор грибов Аспергилл (чаще всего Aspergillus fumigatus). В ряде случаев у больных развивается аллергический альвеолит. Подвержены заболеванию лица с наследственной IgE-опосредованной атопией (гиперчувствительность I типа). У них при контакте с обычными аллергенами внешней среды вырабатывается повышенное количество антител — IgE. Споры малых размеров (1 — 2 мкм) проникают в периферические отделы легкого, аллергены в данном случае вызывают аллергический альвеолит. Крупные споры (10 — 12 мкм) заселяются в проксимальных отделах бронхов, становятся причиной развития бронхолегочного аллергического аспергиллеза.

Предрасположены к заболеванию в первую очередь, больные с аллергическим ринитом, синуситом, гормонозависимой бронхиальной астмой (10 — 15% случаев), муковисцидозом (7% случаев), лица длительно применяющие глюкокортикоиды.

Патогенез. Споры грибов проникают в бронхи ингаляционным путем (при вдыхании), колонизируют слизистую оболочку и вызывают локальное воспаление. Они хорошо прорастают при температуре тела человека, их количество быстро увеличивается. Аллергены, постоянно поступающие в ткани, вызывают иммунологические повреждения и обструкцию дыхательных путей. Бронхи расширяются и заполняются густой слизью, содержащей гифы грибов. В паренхиме легких образуются гранулемы с некрозом. Альвеолы утолщаются. В биоптатах легких определяется преимущественно мононуклеарная инфильтрация с присутствием эозинофилов.

Признаки и симптомы. У больных появляются слабость, головная и боль в груди, кашель приступообразный с выделением мокроты коричневого цвета в виде слепка бронхов, одышка и кровохарканье (в 50% случаев). В легких прослушиваются сухие хрипы. Прогноз серьезный. У больных в легких развиваются тяжелые деструктивные процессы.

Диагностика. Диагностика бронхолегочного аллергического аспергиллеза основана на следующих критериях:

  • наличие у больного аллергическим ринита, синусита, гормонозависимой бронхиальной астмы, муковисцидоза, факта длительного применения глюкокортикоидов;
  • наличие в легочной ткани персистирующих или транзиторных инфильтратов;
  • выявление бронхоэктазов при бронхоскопии;
  • выявление гиф грибов в мокроте;
  • положительные кожные пробы с антигеном к Aspergillus fumigatus;
  • повышенное (более 500 в мм 3 ) эозинофилов в периферической крови;
  • высокий (более 1000 нг/мл) уровень общего иммуноглобулина Е;
  • выявление преципитирующих антител;
  • выявление специфических IgE и IgG к Aspergillus fumigatus;
  • выделение культуры грибов из промывных вод бронхов и мокроты;
  • наличие у больных центральных бронхоэктазов.

У больных с бронхолегочным аллергическим аспергиллезом снижается жизненная емкость легких. У 80% больных выявляются центральные, реже проксимальные мешотчатые бронхоэктазы, в которых отмечается рост грибов, что является постоянным источником антигенов. В 85% случаев выявляются легочные инфильтраты. Они часто непостоянные, локализуются в верхних отделах, одно- или двухсторонние. При прогрессировании заболевания развивается фиброз легочной ткани («сотовое легкое»).

  1. Глюкокортикостероидные препараты: Преднизолон.
  2. Противогрибковые препараты: Интраконазол, Вориконазол, Натамицин.
  3. Симптоматическая терапия: бронходилятоторы, удаление густой мокроты из бронхов с помощью фибробронхоскопии.

Рис. 15. Поражение грибами аспериллами слизистой оболочки бронха.

Рис. 16. Легочные инфильтраты (фото слева) и мешотчатые бронхоэктазы (фото справа).

Поражение аспергиллезом других органов

Регистрируются локальные случаи поражения органов, имеющих контакт со внешней средой: носа и носовых пазух, слухового прохода, глаз, кожи и ногтей.

При диссеминации грибов поражаются внутренние органы. Аспергиллез при этом имеет тяжелое течение с риском развития дыхательной, печеночной и почечной недостаточности. Аспергиллы поражают центральную нервную систему, желудочно-кишечный, сердце, кости, лимфатические узлы.

Внутренние органы чаще поражают грибы Aspergillus fumigatus, открытые полости тела чаще колонизируют Aspergillus niger и Aspergillus terreus.

Аспергиллез наружного слухового прохода

Признаки и симптомы. Аспергиллезный отомикоз протекает с симптомами зуда и боли в слуховом проходе. Выделения из уха обильные, зеленоватой окраски, часто происходят ночью. На подушке можно заметить влажные пятна (гриб обладает способностью усваивать альбуминаты из секрета тканей). Отмечается сужение слухового прохода за счет инфильтрации кожи. На стенках прохода появляются наложения, имеющие серую окраску, снимаются с трудом, после их снятия остается кровоточащая поверхность. Часто микотическим воспалением затрагивается барабанная перепонка. При неблагоприятном течении патологический процесс может распространиться на надкостницу и кость (остеомиелитическое поражение).

После оперативных вмешательств может развиться отит среднего уха. Процесс протекает упорно. Гноетечение, воспаление и зуд наружного слухового прохода, чувство заложенности, снижение слуха и головная боль — основные симптомы заболевания.

Диагностика. Диагностика аспергиллезного отомикоза основана на данных анамнеза, клинических проявлениях, данных микроскопического исследования и выделение грибов на питательных средах. Проводятся кожно-аллергические пробы и ПЦР.

Лечение. Противогрибковые препараты при заболевании применяются местно. В тяжелых случаях показана системная противогрибковая терапия. Очистка уха является обязательным условием успешной терапии.

Рис. 17. Аспергиллез наружного слухового прохода.

Аспергиллез носа и придаточных пазух

Признаки и симптомы. Аспергиллез носа и придаточных пазух чаще регистрируется у иммунокомпетентных лиц молодого возраста с аллергическим ринитом, бронхиальной астмой, полипами в носу или частыми головными болями.

Аспергиллезный ринит протекает по типу вазомоторного ринита. Выделения из носа содержат коричневатого цвета корки и пленки с неприятным запахом. При осмотре (риноскопии) слизистая отечна. При хроническом течении отмечается ее гиперплазия, появляются полипы, кровоточащие грануляции. В некоторых случаях регистрируется перфорация носовой перегородки.

При аспергиллезных синуситах чаще поражаются гайморовы пазухи. У больных с нормальным иммунитетом регистрируются неинвазивные формы заболевания. При неинвазивном синусите в полости пазухи носа появляется образование шаровидной формы (мицетома, аспергиллома), состоящее из сплетения мицелия гриба. Мицетома имеет крошащуюся консистенцию, гетерогенную на КТ структуру. В таком случае достаточно выскабливания с последующим дренированием пазух.

При иммунодефиците регистрируются инвазивные формы синусита. Грибы прорастают стенки полости, разрушают кости лица, проникают в глазницу и головной мозг.

Боли в проекции синуса, отек слизистой носа, затрудненное дыхание, выделения из носа, имеющие неприятный запах, носовые кровотечения и изъязвления слизистой носа — основные симптомы заболевания. В ряде случаев заболевание длительно протекает бессимптомно.

Диагностика. Диагностика заболевания основана на данных микроскопического, гистологического и рентгенологического методов исследования. При аспергиллезе на КТ можно определить объемное плотное образование с обызвествленными включениями, состоящими из солей сульфата кальция и фосфатов. При инвазионном росте гриба определяется деструкция костных образований.


Рис. 18. Аспергиллома в клиновидной пазухе носа (фото слева). Грибковый синусит (фото справа).

Рис. 19. Объемное плотное образование (аспергиллома) в гайморовой пазухе.

Симптомы аспергиллезного тонзиллита

Аспергиллезный тонзиллит возникает на фоне хронического неспецифического воспаления миндалин, часто при их травме (например костью). Чаще поражается одна миндалина. Сильные боли в горле, иррадиирующие в ухо — основной симптом заболевания. При осмотре на миндалине можно видеть серого, коричневого или желтоватого цвета налеты, при снятии которых обнажается эрозированная поверхность. Часто налеты переходят на небные дужки. Аспергиллы могут мигрировать и поражать другие органы.

Симптомы аспергиллеза глаз

Аспергиллез глаз может быть первичным и вторичным. При вторичном эндофтальмите грибы проникают в глазницу гематогенным путем, в 17% случаев — из придаточных пазух носа. Заболевание проявляется язвенным блефаритом, дакриоциститом, кератитом, конъюнктивитом, кератитом поверхностным или глубоким. В некоторых случаях развивается панофтальмит и тромбоз сосудов. При вовлечении в патологический процесс глазницы регистрируются отек, птоз, экзофтальм и поражение черепно-мозговых нервов.

Диагностика заболевания проводится с помощью биопсии, гистологического исследования, КТ и МРТ. При аллергической форме заболевания прогноз благоприятный. У лиц с иммунодефицитом заболевание протекает тяжело и имеет негативный прогноз.

Рис. 20. На фото аспергиллез глаз (кератомикоз).

Признаки и симптомы аспергиллеза кожи

Первичный аспергиллез кожи встречается редко. Обычно поражаются травмированные участки кожи. У людей со сниженным иммунитетом аспергиллез развивается в местах расположения внутривенных катетеров, хирургических ран, ожогов и в области окклюзионных повязок. Заболевание характеризуется развитием язвенного или абсцедирующего дерматита, появлением красных некротических пятен или пузырей с геморрагическим содержимым.

Рис. 21. На фото аспергиллез кожи кисти руки и стопы.

Аспергиллез ногтей

Аспергиллез ногтей чаще возникает как осложнение банального онихомикоза. Каналы, которые появляются в процессе развития грибкового поражения ногтей представляют хорошее убежище для существования и размножения плесневых грибов, в том числе аспергилл, которые широко распространены в окружающей среде. Одними противогрибковыми препаратами пораженный ноготь не излечить. Необходимо периодически размягчать ноготь с помощью урепластов с последующим удалением пораженных зон, в том числе с помощью аппаратной обработки.

Рис. 22. Аспергиллез ногтя. Отмечается утолщение костной пластины, посередине ее проходит полоса черного цвета (фото слева). На фото справа хорошо виден подногтевой канал, стенки которого покрыты черным налетом.

Септическая форма аспергиллеза

При гематогенном распространении аспергиллы поражают многие внутренние органы и ткани, что приводит больного к гибели. Признаки и симптомы заболевания:

  • При поражении желудочно-кишечного тракта развивается аспергиллезный эзофагит, эрозивный гастрит, энтероколит, перитонит. Тошнота, рвота, жидкий стул пенистого характера, запах плесени изо рта — основные симптомы заболевания. В фекалиях определяется огромное количество аспергилл.
  • Грибковое поражение печени нередко приводит к развитию цирроза органа.
  • При поражении центральной нервной системы в головном мозге образуются множественные абсцессы, развивается менингит, появляются субарахноидальные кровоизлияния. Аспергиллезный энцефалит и менингит часто заканчивается гибелью больного.
  • При поражении сердца регистрируются эндокардит, миокардит и перикардит.
  • При проникновении аспергилл в кости развивается аспергиллезный остеомиелит.
  • В лимфатических узлах развивается аспергиллезный грануломатозный процесс.

Рис. 23. Скопления мицелия и органов плодоношения гриба Аспергилл под микроскопом.

Лечение аспергиллеза

Аспергиллез является серьезным грибковым заболеванием. Его диагностикой и лечением занимаются только врачи в амбулаторных условиях или условиях стационара. Госпитализации подлежат лица с тяжелым течением заболевания. Успех излечения зависит, в первую очередь, от быстроты диагностики и незамедлительного, пусть даже агрессивного, лечения. Противогрибковый препарат Амфотерицин до последнего времени был препаратом выбора при лечении аспергиллеза. В настоящее время применяются также новые препараты — Вориконазол и Капсофунгин.

При сочетанной инфекции (грибы + бактерии) применяются антибактериальные препараты широкого спектра действия. Наряду с этим для лечения микоза используются средства патогенетической и симптоматической терапии. Немаловажное значение имеет нормализация иммунного статуса больного.

Лечение легких форм аспергиллеза

При лечении легких форм микозов применяются такие противогрибковые препараты, как Амфоглюкамин (Амфотерицин + Меглюмин), Микогептин в таблетированной форме и Интраконазол. Курсы короткие и повторные по 10 — 20 дней 4 — 6 раз в сутки.

Лечение тяжелых форм аспергиллеза

При лечении тяжелых форм аспергиллеза применяются Вориконазол и Амфотерицин В. По показаниям проводится хирургическая санация очагов поражения. Эффективность лечения инвазивного аспергиллеза составляет около 35%.

Амфотерицин применяется внутривенно и в виде ингаляций. При выраженном токсическом действии препарата его можно заменить липосомальной формой препарата — Амбизин или Амфолип.

Вориконазол является препаратом первой линии при лечении аспергиллеза. Его применение более эффективно и безопасно, чем Амфотерицином В.

Капсофунгин применяется при резистентности грибов к Амфотерицину В, липидным формам Амфотерицина и Интраконазолу. Препарат переносится хорошо.

При лечении аспергиллеза применяется Интраконазол. Он является препаратом второго ряда. Применяется только после стабилизации микотического поражения и продолжается до стойкого купирования всех признаков заболевания. Его назначение оправдано в период цитотоксической терапии (вторичная профилактика аспергиллеза).

Флуцитозин применяется в сочетании с основными противогрибковыми препаратами при поражении головного мозга, так как он обладает проникающей способностью в спинномозговую жидкость.

Дозировка противогрибковых препаратов и длительность лечения устанавливается индивидуально. Флуконазол по отношению к грибам рода аспергиллус неактивен.

Лечение аллергического бронхолёгочного аспергиллеза

При лечении аллергического бронхолёгочного аспергиллёза показано применение коротких курсов оральных кортикостероидных препаратов, например Преднизолон в дозе 0,5 — 1,0 мг/кг в день. С целью профилактики развития аспергиллеза назначается Интраконазол по 200 мг 2 раза в день.

Лечение аспергилломы

Аспергилломы лечатся только хирургическим путем с обязательным назначением противогрибковых препаратов до и после хирургического вмешательства.

Лечение локальных форм аспергиллеза

При лечении аспергиллеза ЛОР-органов и глаз ведущее место занимает местное лечение. Противогрибковые препараты применяется в виде мазей, кремов и капель обязательно в сочетании с ферментами и антисептиками.

Рис. 24. Аспергиллы растут как плесень на поверхности многих субстратов. Используют для обеспечения своей жизнедеятельности органические вещества.

Паразиты человека

Аспергиллез — грибковое заболевание, вызванное плесневыми грибами (Аспергиллюс), которые в естественных условиях живут в почве, сырых помещениях, пищевых продуктах и поражают преимущественно дыхательную систему.

Согласно международной классификации МКБ -10 болезнь имеет код В.44.

В зависимости от типа и проявления болезненного процесса выделяют следующие формы аспергиллеза:

это шарообразный сгусток, состоящий из смеси слизи, клеток самого грибка и его мицелия.

Развитие и формирование такого сгустка всегда происходит в заранее патологически образовавшихся лёгочных полостях или необратимо расширившихся местах стенок бронхов, называемых бронхоэктазами.

Данная форма инфекции возникает у пациентов с нормальной иммунной системой.

Рентгенологически проявляется как круглая масса мягкой ткани с полостью. Обычно эта масса отделена от полости слоем воздуха.

Фото: Аллергический бронхолегочный аспергиллез на рентгене

Хроническая некротическая легочная форма

Эта форма аспергиллеза характерна для лиц с имеющейся иммунной супрессией (ослаблением иммунитета). Обычно страдают пациенты, которые не получают рационального питания вследствие алкоголизма, сахарного диабета или заболеваний соединительной ткани.

Клинические симптомы включают:

  • кашель;
  • выделение мокроты;
  • лихорадку;
  • кровохарканье, которое продолжается несколько месяцев.

Инвазивный аспергиллез

Слово «инвазивный» означает внедрение грибка Аспергиллюс и его мицелия под самый верхний слой слизистой оболочки лёгких, называемой эпителием.

Среди наиболее значимых факторов риска развития данной формы заболевания присутствуют:

  • тяжелая и продолжительная нейтропения (то есть стойкое снижение количества нейтрофилов (гранулоцитов) в крови);
  • длительная терапия кортикостероидами (эти лекарства активно угнетают иммунную систему и защитные силы организма);
  • реакция «трансплантат против хозяина» у пациентов после трансплантации костного мозга (то есть в ситуации, когда трансплантируемый костный мозг по какой-то причине не захотел прижиться в организме, куда его перенесли);
  • поздние стадии СПИДа;

У таких пациентов наблюдают неспецифическую лихорадку, кашель и симптомы одышки, а также симптомы, напоминающие эмболию (закупорку) легочной артерии, такие как плевральная боль в грудной клетке и кровохарканье. Системное распространение в нервную систему, почки, пищеварительный тракт возникает у 25-50% пациентов.

Заболевание характеризуется высокой (50-70%) летальностью.

Инфекция возникает после попадания спор при вдыхании воздуха в нижние дыхательные пути. Без ответа иммунной системы споры перерождаются в гифы, которые могут проникнуть в легочные артерии. Вследствие чего развиваются тромбоз, кровотечение, легочная недостаточность, и патологический процесс распространяется на другие системы организма.

Инвазивная легочная форма рентгенологически характеризуется множественными от 1 до 3 см в диаметре периферически расположенными узлами, которые соединяются в большую массу или поле уплотнения. Полости в узлах на рентгенограмме имеют характерный признак — воздух в виде серпа.

Рентген: Острый инвазивный аспергиллез

Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА)

Частота выявления аллергического бронхолегочного аспергиллеза у пациентов с бронхиальной астмой невысокая.

Это заболевание также может развиваться после трансплантации лёгких, у лиц, страдающих развитием легочного фиброза (когда ткани лёгких заменяются в следствии серьёзных патологий на рубцовые) или синдромом Картагенера.

Синдром этот относится к редким наследственным заболеваниям и характеризуется сильно сниженным иммунитетом, повышенной склонностью к заболеваниям лор-органов, аномальным расположением органов грудной клетки (сердце справа, а трёхдолевая часть лёгких слева), наличие полипов в носу и носовых пазухах.

Причины аллергического бронхопульмонального аспергиллеза

До сих пор не известны.

Роль генетических факторов, качества слизи, эпителиальных клеток и степень, с которой эта активация облегчает превращение такой формы, как плесневые грибы рода Aspergillus в гифы, проникновение их в бронхи, иммунного ответа и бронхиального воспаления и деструкции, то есть необратимого изменения нормальных тканей, до сих полностью не выяснена.

Стадии течения

Выделяют 5 стадий течения АБЛА.

Характеризуется наличием очагов сывороточной или гнойной жидкости в лёгких, высоким уровнем общего иммуноглобулина E и ярко выраженной активностью эозинофилов в крови.

Последние 2 фактора прямо указывают, что организм активно борется с болезнью посредством своих иммунных сил.

Затихание острых проявлений болезни, но отнюдь не выздоровление, а лишь временное её затишье.

В это время полностью отсутствуют все вышеописанные проявления недуга.

Стадия Характеристика
I стадия – острая
II стадия – ремиссия
III стадия – обострение Болезнь снова набирает силу, и симптомы острого периода возвращаются вновь.
IV стадия – гормонзависимая бронхиальная астма Лечение без использования гормональных лекарств неэффективно.
V стадия – фиброзные изменения Нормальная лёгочная ткань огрубевает и заменяется на рубцовую.

Механизм развития (патогенез) АБЛА

Иммунологические исследования показывают, что в механизм развития этого заболевания привлекаются аллергические реакции как I, так и II типа.

Иммунные и клеточные реакции при АБЛА показывают, что споры грибов после вдоха развиваются в верхних отделах дыхательных путей, часто имеют место похожие на астматические поражения слизистой оболочки.

В результате грибковые сгустки провоцируют продукцию слизи и дополнительные поражения слизистой оболочки, что неизбежно приводит к развитию бронхоэктазов.

С развитием заболевания верхние и средние отделы бронхиального дерева наполняются слизью и содержат многочисленное количество эозинофилов (кровяных клеток, призванных бороться с чужеродными организму агентами) и фрагменты грибковых сгустков.

В стенке пораженного бронха развивается фиброз и хроническое воспаление с многочисленными эозинофилами. Также местами могут образовываться язвы эпителия (самого верхнего слоя слизистой оболочки) дыхательных путей. При этом наблюдается перестройка эпителия в гранулематозный воспалительный очаг с сукровицей или гноем и наполнение полости дыхательных путей отработанным содержимым.

Рентгенография легких при острой стадии характеризуется уплотнением (80%), закупоркой слизью (30%), ателектазами, то есть склейкой двух стенок, образующих полость, в единое целое (20%) легочной ткани. Хронические (постоянные) рентгенологические признаки проявляются в виде инфильтрации, кольцевидной тени, дефицита сосудистого рисунка, уменьшение легочной доли.

Такие пациенты имеют другие аллергические заболевания:

  • ринит,
  • конъюнктивит,
  • атопический дерматит.

АБЛА начинается после развития бронхиальной астмы и ассоциируется с переходом средней степени тяжести и сопровождается

  • обычными симптомами недомогания,
  • повышением температуры тела до 38,5 градусов,
  • выделением гнойной мокроты, кашлем,
  • болью в груди, кровохарканьем.

У пациентов с кистозным фиброзом начало аспергиллеза ассоциируется с потерей массы тела и сопровождается усилением продуктивного кашля.

Диагностические критерии АБЛА зависят от формы и течения заболевания

Критерии диагностики у пациентов без кистозного фиброза:

  • бронхиальная астма;
  • положительные кожные пробы с антигенами Aspergillus spp;
  • общая концентрация IgE -> 1000 нг / мл;
  • повышение уровня специфических IgE в сыворотке;
  • стремительное падение антител, противостоящих грибкам в сыворотке;
  • эозинофилия (то есть резкое повышение количества кровяных клеток эозинофилов) крови;
  • имеющиеся рентгенологические инфильтраты легких.

Критерии диагностики у пациентов с кистозным фиброзом:

  • клинические проявления (кашель, свистящее дыхание, увеличение продукции мокроты, исследование функции внешнего дыхания показывает снижение дыхательных объемов);
  • немедленная реакция гиперчувствительности (положительный кожный тест или ответ IgE);
  • общая концентрация IgE -> 1000 нг / мл;
  • антитела к грибкам в сыворотке;
  • патологическая рентгенограмма легких (инфильтраты, слизистые пробки, изменения рентгенограммы сравнению с предыдущими, которые не имеют объяснения);

Гистологическое обследование показывает фиброз и острую пневмонию. Участки некротического воспаления, содержащие гифы грибов, можно увидеть в легочной ткани.

КТ (компьютерная томография) грудной клетки позволяет визуализировать бронхопневмонию и полость, содержащую аспергильому.

Проводится с такими заболеваниями, как:

Общими особенностями этих болезней является преимущественное поражение дыхательной системы, выраженный иммунный ответ, общеклиническая симптоматика.

Характерные отличительные черты диагностики аспергиллеза описаны выше.

Необходимость применения консервативной (медикаментозной) и хирургической терапии при развитии аспергильомы является дискуссионным вопросом. Только при условии образования вследствие аспергильомы полости показано применение Вориконазола и Итраконазола. Десенсибилизация не рекомендуется, как вариант монотерапии.

Препаратом выбора является вориконазол, альтернативным может быть итраконазол. Также рядом с противогрибковой терапией назначают глюкокортикоиды, например, преднизолон длительными курсами под контролем содержания общего IgE в сыворотке крови.

При наличии противопоказаний или отсутствия клинического ответа при лечении нужно применять:

  • амфотерицин,
  • каспофунгин,
  • кетоконазол,
  • флуцитозин,
  • амфоглюкамин.

Хирургическое лечение является крайней мерой и может привести к возникновению тяжелых осложнений.

Лечение народными средствами также является эффективным. Применяют:

  • березовый деготь,
  • полынь,
  • семена льна,
  • лист березы,

— которые также обладают противогрибковым действием.

Профилактика этой болезни включает в себя тщательную уборку помещений, использование средств индивидуальной защиты, собственную гигиену, работу в благоприятных условиях.

Лучшая статья за этот месяц:  Аллерген penicillium tardum
Добавить комментарий